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       【关键词】  川芎
        摘要：目的观察川芎嗪加入透析液中对不同犬小肠段粘膜超滤量的影响。方法随机将20只犬分为生理盐水组（NS）、对照组（CG）、川芎嗪低剂量组（LLDG）和川芎嗪高剂量组（HLDG）。据肠系膜静脉供血区对犬手术制作隔离肠袢、空回肠袢和回肠袢，阻流双肾动脉，静脉输入高渗样品液，造成急性肾衰模型，经肠袢口注入相应透析液每隔30 min收集肠袢液和采相应系膜动静脉血，观察川芎嗪透析液对不同小肠袢粘膜超滤量的影响。结果各透析组超滤量显著高于NS（P＜0.01），LLDG显著高于LHDG和CG（P＜0.05），而且空肠袢高于空回肠袢，空回肠袢又高于回肠袢（P＜0.05）。结论低剂量川芎嗪加入到透析液中增加小肠袢超滤及透析效能，空肠袢透析效能最好。
        关键词：川芎嗪；  小肠袢；  超滤量
        Effects of  Ligustrazine on Capacity for Ultrafiltrative of Intestinal Mucosa in Dogs
        HUANG De- bin1， TIAN Zhi- guo2， YU Zhao- fen1
        （1.Depatment of pharmacology, Hubei Institute for Nationalities, Enshi 445000 China; 2.The Central Hospital of Enshi, Enshi, Hubei 445000, China)
        Abstract：ObjectiveTo explore the effect of Ligustrazine(LGT) that was added one dialysate on small intestinal mucosa capacity for ultrafiltrative in dogs.MethodsTwenty Beagle dogs were divided equally into 3 groups : the NS、control(CG)、lower LGT dose(LLDG) and higher LGT dose group(HLDG).According to the arteriouenous region of small intestine mesentery to make three isolation loops for comparative study,they were respectively jejunoileum(JIL) and ileum loop(IL) after that, input hypersonic sample solution through vein after blocking the renal arteries to make the man-made renal failure models such as electrolytic disorder, azotemia and so on.In the meantime ,respectively finally, collect these secretion fluid of small intestine loops and blood samples which arteria and venae of the small intestine mesentery every 30 minutes so as to compare the capacity for ultrafiltrative of each group.ResultsThe LLDG of the clearance rate and filtration rate were remarkably higher than the LHDG、the CG and the NS （P＜0.05 or P＜0.01）, and the JL were remarkably higher than the JIL and IL （P＜0.01）.ConclusionLow dose of Ligustrazine adding the dialysate could increase the capacity for ultrafiltrative and dialysis capacity of small intestine mucosa and the JLwas best.
        Key words：Ligustrazine;   Isolation small intestine loop;   Capacity for ultrafiltrative
        目前治疗尿毒症的手段主要有血液透析、腹膜透析、肾移植。在临床上，这些方法常因治疗条件、并发症、肾源等使许多病人放弃治疗。其中医疗费较低，操作简单的腹膜透析最常见的并发症之一是腹膜炎、超滤失败，而且目前也缺乏有效维持腹膜超滤功能的方法。为寻求操作简单，并发症少，能长期维持新的治疗途径，我们在大量中医理论和实践基础上，经过多次实验研究［1，2］，发现在慢性肾功能衰竭时消化系统发生了重构，有替代部分肾功能的作用，于是设想了“肠袢肾”［2］透析治疗肾功能衰竭。为进一步探讨“肠袢肾”透析的有效药物，笔者实验探讨川芎嗪加入透析液中对犬不同小肠段粘膜超滤功能的影响。现报道如下。
           1  材料与方法
        1.1  材料
        1.1.1  动物及分组Beagl犬20只，年龄(2.2~3)Y，体重(12~13)kg，由湖北省实验动物中心提供。随机分为4组，每组5只。即生理盐水组（NS）、对照组（dialyzate group ，DL）、川芎嗪低剂量（lower ligustrazin dosage，LLD，含川芎嗪20 mg・L-1）组和川芎嗪高剂量（higher ligustarzine dosag， HLD，含川芎嗪80 mg・L-1）。
        1.1.2  药物及试剂脲(Uear A ・R)，分子量60.06，北京化学试剂公司经销，北京化工厂生产，批号20000619；肌酐（CR），分子量113.1，北京化学试剂公司提供，西德Serra，进口分装号27260，批号871226；尿酸（UA），分子量168.11，北京化学试剂公司经销，Merck K GaA，64271 Damstadt,Germany，批号21404017-148；盐酸川芎嗪注射液：常州制药厂生产，40 mg/支，批号，991210;白蛋白,Sigma公司产品。
        1.1.3  仪器TN-100B型托盘扭力天平，N：342，1999-07生产，上海第二天平仪器厂；HX-7185，电解质分析仪，合肥恒星生产；AEROSET09D05-01-60064全自动生化分析仪，美国进口；SN682型γ计数器：上海核福光电仪器有限公司生产。
        1.2  方法
        1.2.1  配制高渗样品液［1，2］0.9%NaCl 200 ml+10%KCl(200 mg・kg-1)+10%NaCl(400 mg・kg-1)+30%Uear A・R(0.5 g・kg-1)+CR(50 mg・kg-1)+UA(500 μg・kg)。配制透析液（dialyzat，DL）［3］：甘露醇180 mmol・L-1，钠60 mmol・L-1，钾3.7 mmol・L-1，氯46 mmol・L-1，碳酸氢盐26.7 mmol・L-1，钙1.6 mmol・L-1，葡萄糖35.1 mmol・L-1，pH 7.34。
        1.2.2  犬禁食水12 h后用25 mg・L-1戊巴比妥钠麻醉固定，行腹部手术。（1）膀胱造瘘：将尿瘘管引流至200 ml量筒观察尿量情况。（2）肠袢制备：寻找空肠始端和回盲部并切断，十二指肠置管引流出上消化液，回盲部远端封闭。全小肠距肠系膜动静脉供血区分为3段，分别制作隔离空肠袢、空回肠袢和回肠袢，各肠袢近端口仔细止血（不封闭以便冲洗和注入透析液）。远端置管置于150 ml量筒收集肠袢分泌液。分别用0.9%NaCl从各肠袢近端口注入，冲洗肠袢3~5次至清洁为止，这样3个隔离肠袢制备完毕。（3）寻找各肠袢系膜主干动静脉以备采血。（4）双肾动脉，左后肢静脉输入高渗样品液（1 h输完），自输入高渗样品液开始，前4 h内每隔30 min分别从各肠袢近端口注入NS、DL、LLD、HLD 250 ml并采各肠袢系膜主干动静脉血各3 ml、收集各肠袢液，6 h内完成，各得样品13次。
        1.2.3  样品处理及检测样品静置30 min后离心（3 000 r/min）10 min取上清液0.8 m l经生化分析仪器和电解质分析仪器检测K+，Na+，Cl-，UN，CR，UA浓度。
        1.2.4  计算清除率（clearance rate）并比较肠袢液、动静脉各成分根据血液中、小肠液中电解质（K+，Na+，Cl-）和小分子有机物质（UN、CR、UA）的浓度及小肠平均每分钟分泌量，分别计算各种物质清除率。计算方法为Kint=Qint-s・Cint-j/Cbin［3］。其中Kint代表某物质清除率ml/min，Qint-s代表6 h肠袢平均每分钟分泌量ml/min，Cint-j代表某物质在肠袢液中的浓度 mmol・L-1，Cbin代表某物质在相应肠袢系膜静脉血中的浓度mmol・L-1。
        1.2.5  观察指标根据文献［3］Ⅰ标示白蛋白（RISA）稀释法计算肠袢内透析液容量，根据文献［4］方法计算肠袢液的重吸收以及肠袢液的直接淋巴吸收。肠袢液对某溶质液滤率=（该时间点该溶质动脉血浆浓度-该时间点该溶质静脉血浆浓度）/（肠袢液内某时间点某溶质浓度-灌入时该溶质浓度）×100%；30 min肠袢粘膜平均纯超滤量=（6 h时肠袢内液体容量-总灌入透析液量）/12。
        1.3  统计学处理各组间资料比较用方差分析（ANOUA），两两比较用Fisher"s PLSD检验。所有统计均在SPSS7.5统计软件上进行。
           2  结果
        2.1  川芎嗪透析液对犬空肠袢液转运的影响与对照组（16.3 ml)比较,240 min各透析组腹腔内液体量显著降低,DL组、LLD组和HLD组分别为45.7，66.8，26.3 ml,其中以HLD组尤为明显（P＜0.01），其中，LLD组排液量显著高于DL组和HLD组（P均＜0.01）。见图1。
        2.2  川芎嗪透析液对犬不同肠袢粘膜平均超滤量的影响透析液能显著提高各肠袢粘膜平均超滤量（P＜0.05或P＜0.01）,其中空肠袢显著高于其他各肠袢（P＜0.01）从空肠到回肠呈递减趋势（P＜0.01）.LLD组明显高于HLD，DL，NS组（P＜0.05或P＜0.01），HLD组空回肠袢和回肠袢显著低于DL组（P＜0.01），表明适量川芎嗪能提高小肠粘膜超滤量，若超量会降低其超滤量，而且对空肠影响最明显。见表1。
        图1  川芎嗪透析液对犬空肠袢液转运的影响
        表1  不同剂量川芎嗪透析液对犬不同肠袢平均超滤量的影响（略）
        2.3  川芎嗪透析液对犬不同肠袢粘膜液体吸收量的影响总吸收量和淋巴吸收量空肠袢最弱，空回肠袢次之，回肠袢最强，分别是空肠袢的5~8倍，而超滤量则相反（P＜0.05或P＜0.01），各袢LLD组淋巴吸收量显著低于HLD组（P＜0.01），而高于DL组和NS组（P＜0.05），表明川芎嗪剂量过大是通过增加淋巴吸收而降低其超滤量的。见表2透析液能显著提高各肠袢粘膜平均超滤量（P＜0.05或P＜0.01），其中空肠袢显著高于其他各肠袢（P＜0.01），从空肠到回肠呈递减趋势（P＜0.01）。LLD组明显高于HLD、DL、NS组（P＜0.05或P＜0.01），HLD组空回肠袢和回肠袢显著低于DL组（P＜0.01），表明适量川芎嗪能提高小肠粘膜超滤量，若超量会降低其超滤量，而且对空肠影响最明显。见表1。总吸收量和淋巴吸收量空肠袢最弱，空回肠袢次之，回肠袢最强，发别是空肠袢的5~8倍，而超滤量则相反（P＜0.05或P＜0.01），各袢LLD组淋巴吸收量显著低于HLD组（P＜0.01），而高于DL组和NS组（P＜0.05），表明川芎嗪剂量过大是通过增加淋巴吸收而降低其超滤量的。见表2。
        表2  各组犬小肠粘膜液体吸收量及超滤量比较（略）
           3  讨论
        目前尿毒证的治疗主要有血液透析、腹膜透析、肾移植，另一种方法是经肠道排出电解质和有毒物质，主要有3种方法，即①中医治疗：用有效单味中药或以单味中药为主的简明方剂（如大黄等）和中医辨证施治法（主要是灌肠排毒）［5~7］；②吸附剂治疗：运用氧化淀粉和其它类似制剂口服后，能结合肠道内尿素从粪便中排出，降低BUN［3，8］。③肠道清除治疗（肠道透析）：服用大量甘露醇盐水后腹泻，使症状缓解，BUN、血肌酐、血磷均下降［8，9］。这种方法常因清除水、电解质疗效较差或是饮量太大，腹泻太严重，易致严重电解质紊乱、脱水、营养不良等，病人很难耐受［9］。据此，我们在大量中医理论和实践基础上，经过多次实验研究，设计了部分隔离小肠袢（“肠袢肾”，即：模拟“肾-肠”生理调节原理，建立与正常消化营养肠道隔离旁路透析开放短路途径。）［2］持续透析治疗肾功能衰竭，取得了一定进展。为进一步探讨此种透析法的有效药物，笔者实验发现川芎嗪加入透析液中能显著提高犬不同肠袢粘膜超滤功能。现就相关机理及特征讨论如下。本次研究的川芎嗪属中药川芎主要成分，中医认为具有活血化瘀、祛风止痛之功效。现代药理实验证实，川芎嗪能扩张外周血管，抗血小板凝聚，抗纤维化及抗氧自由基等［4］。本次实验发现加入川芎嗪的透析液显著影响肠袢粘膜对K+，Na+，Cl-，UN，CR，UA清除率和滤率，而且从空肠袢到回肠袢影响强度呈依次递减趋势，最强是空肠，显著高于其他肠袢。电解质中对K+清除率和滤率影响显著，对Na+影响较差，UN，CR，UA中对UN清除率和滤率影响显著，CR影响较差，这与很多临床报导的口服药治疗尿毒症疗效较差一致，表明多数中药治疗尿毒症的主要机理是提高肠道K+，Na+，Cl-，UN，CR，UA清除率和滤率。其中，空回肠袢和回肠袢尽管增加也明显，但总吸收率和淋巴吸收率分别提高了5~8倍，提示低剂量川芎嗪的作用机制可能不在于扩张血管，增加小肠粘膜对小分子物质的通透性，而是维持有效渗透压，增加超滤，与有人研究报道的低剂量川芎嗪能提高腹腔超滤相一致［4，10，11］；有人已证实尿毒症病人，肠道内每日含尿素7 g，肌酐2.5 g，尿酸2.5 g，磷2 g，明显多于尿每日含量［3，12］，我们也曾实验发现血液与小肠分泌液中K+，Na+，Cl-，UN，CR，UA浓度呈正相关［1，2］，新斯的明可显著提高这些物质从小肠的清除率［1］。这些都为治疗肾功能衰竭的中医理论提供了现代生理、病理和药理学基础。总之，本次实验和历年来大量临床资料证实，川芎嗪、大黄等中医中药治疗肾功能衰竭尿毒症具有广阔的前景［7］。若结合现代手术医学采用旁路透析开放短路途径（“肠袢肾”）［1，2］持续透析治疗肾功能衰竭，可能控制性地清除肾衰时体内多余K+，Na+，Cl-，UN，CR，UA，缓解肾衰时“高钾血症”“水肿高血压”等尿毒症，减轻症状，而不致严重腹泻。由于只取少部分小肠，对小肠营养消化吸收影响小，大部分健在小肠可通过加强或减少吸收，模拟正常“肾-肠”生理［13］，而生理性调节水、无机盐和营养物质的吸收，这样，接近生理状态，病人自由操作，可望提高患者生活质量。关于中医药经“肠袢肾”透析治疗肾功能衰竭的适应证、给药途径、最大调节能力及可能的并发症（如：肠袢粘膜超滤功能减弱或丧失，营养不良，水电解质平衡紊乱，代谢性碱中毒，钙、磷、维生素代谢障碍等），尚待进一步研究。
           参考文献：
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        (1.湖北民族学院医学院，湖北 恩施  445000；
2.恩施自治州中心医院，湖北 恩施  445000)