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       【关键词】  血管内皮生长因子； 乳腺癌
       血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)又称血管通透因子(Vascular permeability factor，VPF)，是一种特异性作用于内皮细胞的多功能因子，作为特异的内皮细胞有丝分裂素，它是最主要的血管生成因子。它不仅与胚胎发育、创伤修复、骨形成改建等生理性过程有关，而且参与心血管疾病、缺血缺氧性疾病等病理性血管形成过程，尤其与肿瘤新生血管的形成、生长、浸润、转移等密切相关。乳腺癌作为女性高发的恶性肿瘤，研究VEGF与乳腺癌的关系有很大意义。
       1  VEGF简介
       1.1  VEGF的发现1989年Ferrara等［1］从牛垂体滤泡星状细胞的体外培养液中纯化出一种特异性作用于血管内皮细胞（EC）并促进有丝分裂的物质，称为VEGF。与1983年Senger等［2］从肝细胞培养液中分离的一种使血管通透性升高的物质VPF具有相同的生物学活性。根据蛋白质序列测定及基因分析，认为VEGF与VPF是同一基因通过mRNA的选择性剪接而形成的同类产物。VEGF由各种肿瘤细胞及某些正常细胞产生。
       1.2  VEGF的结构VEGF是一种具有肝素结合活性的高度糖基化的碱性蛋白，是由两个分子量为23 kd的亚基组成的二聚体。人的VEGF基因由8个外显子和7个内含子交替构成，定位于染色体6P21.3上，该基因长约28kb。编码VEGF的基因长约14kb［3］。根据编码VEGFmRNA的剪接方式不同，形成5种亚型，其相应的碱基数为121，145，165，189，206。VEGF121，VEGF165为可溶性分泌蛋白，VEGF165是主要的效应分子，在组织和细胞中的含量最丰富，VEGF189和VEGF206主要结合在细胞表面，VEGF145仅在生殖器官细胞表达［4，5］。现已发现VEGF家族还包括VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E及胎盘生成因子（PIGF）。
       1.3  VEGF的生物学功能VEGF系多功能的分子，无论在生理或病理条件下均发挥重要的功能。其主要生物学功能包括：①刺激血管生成；②促进内皮细胞的增殖与迁移；③增加血管通透性；④促进某些蛋白水解酶的作用使基质降解。以上作用均有助于肿瘤的血管形成、浸润、与转移［6～9］。VEGF刺激内皮细胞增殖，增加血管通透性，可能有助于肿瘤细胞的外渗和转移的形成。VEGF还可抑制树突细胞－重要的抗原递呈细胞的成熟，使得肿瘤细胞在局部和循环的高VEGF环境中逃避免疫应答［10］。
       1.4  VEGF的表达VEGF在正常组织表达水平较低［11］，但在与肿瘤有关的巨噬细胞、肥大细胞和肿瘤细胞中表达较高［7，12］，前者在正常组织中仅维持正常的血管密度和基本的渗透功能，以利于营养物质的运输［13］，后者则促进大量的肿瘤血管形成，为肿瘤的生长和转移提供有力条件。VEGF的表达受到许多因素的调节，已有研究表明缺氧、糖、腺苷、PGE2、类固醇激素等对VEGF的表达具有上调作用［14］。
       2  VEGF与乳腺癌
       2.1  VEGF与乳腺癌的血管生成实验［15］表明肿瘤的持续生长必须依赖于新血管形成。如果肿瘤不血管化，生长到1～2 mm3后便不再生长，而血管化不仅能为肿瘤提供足够的营养，还带走代谢废物，以利于肿瘤的持续快速生长，而且为肿瘤进入循环系统向远处转移提供窗口和道路。Lichtenbeld研究发现在所有恶性乳腺肿瘤中均有血管增殖，乳腺癌能够形成较丰富的肿瘤内血管，而实体肿瘤的生长和转移依赖于血管增殖。血管增殖及血管抑制因子的平衡被打破以后，肿瘤细胞会转变为具有血管增殖的特性。多种血管生长因子有协同作用［16］，但是只有VEGF特异性作用于EC，因此VEGF是肿瘤血管生长及肿瘤生长和转移的关键因素［17,18］。Toi［19］报道，富于VEGF的乳腺癌病例，其预后明显比VEGF表达弱者差，认为乳腺癌VEGF的表达与血管生成及早期复发有关。
       2.2  VEGF与乳腺癌生长、浸润和转移的关系在乳腺癌中［20］，如导管原位癌、浸润性的导管癌与小叶癌、转移性的导管癌与小叶癌，VEGF在癌细胞中的表达比正常乳腺组织明显上调，并且VEGF121表达占优势。Brown［21］,Weidner等［22］发现原位癌在成为浸润癌之前,先产生VEGF使周围血管和胞外基质发生明显改变,以利于原位癌向周围组织侵犯和蔓延。对浸润性乳腺癌细胞VEGF的表达研究表明，VEGF mRNA及VEGF蛋白在原发性及转移性浸润性导管癌中高水平表达，而且微血管内皮细胞也过度表达VEGF受体mRNA，说明VEGF在浸润性乳腺癌中是一个重要的血管增殖因子。Jiang等［23］对70例原发性乳腺癌根治切除标本微血管密度（MVD）及VEGF进行另外免疫组化检测，其中31例病理证实有淋巴结转移。MVD及VEGF在有腋窝淋巴结转移的肿瘤中表达明显高于无腋窝淋巴结转移的肿瘤。同样，在腋窝淋巴结中MVD及VEGF的表达亦是阳性者明显高于阴性者，表明MVD及VEGF与原发性乳腺癌的生长及转移有密切关系。胡卫东等［24］选择80例随访资料完整的根治或改良根治术后的腋窝淋巴结阴性乳腺癌（ANNBC）女病人（中位随访期8年，35例术后实施了辅助治疗，45例未接受辅助治疗）的石蜡标本，用免疫组化方法染色微血管及检测VEGF的表达。结果提示VEGF阳性表达者血管生成活跃，MVD值高，高MVD，VEGF表达阳性的ANNBC预后差。肿瘤的淋巴结转移率随着血液循环中肿瘤细胞的增加而增高，因此Liotta LA等［25］认为肿瘤血管生成对淋巴结转移有间接促进作用。
       2.3  VEGF与乳腺癌预后的关系目前多数研究认为肿瘤中VEGF含量可以作为预后因子，其高表达预示着患者无瘤生存率（RFS）和总体生存率（OS）的降低［26,27］，而且目前已明确认为VEGF是淋巴结阴性的乳癌患者一个独立的预后因素［28］。Salven［29］研究发现乳腺良性肿瘤患者的S-VEGF不高于328 pg/ml，局限性乳腺癌患者的S-VEGF范围是11～539 pg/ml，有转移乳腺癌患者的S-VEGF范围是7～1 347 pg/ml，表明乳腺癌的播散伴随循环中VEGF水平的提高。总之，VEGF是对乳腺癌预后价值预测的理想标志物。
       3  结语
       
       总之，VEGF是促进肿瘤组织血管形成及血管通透性的重要细胞因子，乳腺癌的生长、浸润、转移与VEGF的作用密切相关。随着研究的深入，VEGF及相关因子在乳腺癌的表达必将发挥极大的作用。
        
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