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       【摘要】 
       综述了药用植物大黄的有效成分大黄素的抗肿瘤作用及其机制，主要包括对血液、消化、呼吸、神经、生殖等系统的肿瘤细胞及肿瘤的作用，其机制主要包括抑制与肿瘤相关的血管生成，抑制肿瘤细胞的黏附，迁移和播散，负向调节PI3K/AKT信号通路等。
       【关键词】  大黄素； 肿瘤； 药理作用
       A Review on Anti-tumor Actions of Emodin
       DING Yan, HUANG Zhihua
       (1. Wuhan Children’s Hospital, Wuhan 430016, China; 2.Department of Pediatrics, Affiliated Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China)
       Abstract：In this paper, the writer conducted a review of the literature to summarize the pharmacological effects on anti-tumor and its mechanisms of emodin extracted from rhubarb, including the effects to tumor cells and tumor of hematological system，alimentary system, respiratory apparatus, nervous system and genital system. The mechanisms involve in inhibiting tumor-associated angiogenesis ; inhibiting  tumor cell adhesion, migration and dissemination; negatively affecting the phosphoinositide 3-kinase/AKT signaling pathway.
       Key words：Emodin;  Tumor;  Pharmacological action
        大黄素（6-甲基-1,3,8-三羟基蒽醌），是从大黄属、蓼属、鼠李属和番泻叶中分离出来的主要有效单体，具有抗菌、抗病毒、抗原虫、抗炎、抗氧化及清除氧自由基、保护肝肾、治疗胰腺炎、心肌保护作用、神经保护作用、抗肿瘤等多种药理作用，近几年对大黄素的抗肿瘤作用研究进展迅速，本文对此加以综述。
       1  抑制与肿瘤相关的血管生成
        大黄素具有抑制几种与肿瘤相关的血管生成过程的潜能，通过逆转录聚合酶链反应 （RT-PCR）和凝胶酶谱法检测表明：当暴露于大黄素后，在血管生成过程（包括迁移和血管形成）中起关键作用的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达下降，ERK1/2磷酸化也下降，且是以剂量依赖性方式起作用，表明大黄素具有抑制几种血管生成过程的潜能，其机制是通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK）1/2的磷酸化来完成的［1］。
        大黄素在体内和体外均有效地抑制血管内皮生长因子（VEGF）-A诱导的血管生成，其机制是通过对VEGF-A 受体2(KDR/FIK-1)和下游效应分子（包括粘着斑激酶、细胞外信号调节激酶1/2、P38丝分裂原活化的蛋白激酶、Akt和内皮NO合酶）磷酸化作用的抑制来实现的［2］。
       2  抑制肿瘤细胞的黏附、迁移和播散
        细胞黏附和播散是肿瘤转移级联中的关键步骤，这一步骤的阻断被认为是预防和治疗肿瘤转移的逻辑性策略。大黄素能显著抑制各种人类肿瘤细胞的细胞黏附，这是通过抑制灶状黏附激酶（FAK）募集到β1整合素上以及FAK的磷酸化而完成的，继之灶性黏附复合物（FAC）形成减少。大黄素阻止细胞黏附和播散是通过膜脂筏相关整合素信号通路的裂解来实现的［3］。细胞迁移增加是癌症侵袭和转移的内在机制之一。Huang等［4］研究发现，大黄素能显著抑制各种人类癌细胞株中表皮生长因子（EGF）诱导的迁移，并证明磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是大黄素的分子靶点，大黄素显著抑制EGF诱导的Cdc42和Rac1的激活以及相应的细胞骨架改变，而且大黄素能通过干扰Cdc42/Rac1和P21活化激酶复合体的形成来阻滞细胞迁移，这些研究表明大黄素是通过抑制PI3K-Cdc42/Rac1信号通路来抑制人癌细胞迁移。他们还发现［5］大黄素通过抑制AP-1，NF-KappaB信号通路来抑制MMP-9表达，从而抑制人类癌细胞的侵袭。
       3  对磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的作用
        磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路已被证明是促使细胞存活的中心环节，因为这一信号系统级联的改变是人类恶性肿瘤中的常见事件。近来有研究表明［6］大黄素负向调节PI3K/AKT信号通路，大黄素诱导AKT下调，但并不是直接影响AKT激酶，AKT的下调是由于大黄素介导的 PI3K 通路元件的靶向抑制，这种抑制直接或间接影响AKT活性，即雷帕霉素的哺乳动物靶点和磷酸酶、张力蛋白同系物，但不是磷酸肌醇依赖激酶1。
       4  对血液系统肿瘤的作用
        成人T淋巴细胞白血病（ATL）临床预后差，与Ⅰ型人T细胞白血病病毒（HTLV-1）感染有关，Brown等［7］报道了三氧化二砷、干扰素α（As/IFN-α）与大黄素和DHA联用对HTLV-1感染细胞的细胞周期停滞和细胞死亡具有强有力的协同效应，尤为重要的是，大黄素和DHA临床可用的剂量允许砷浓度降低100倍而仍然保持对肿瘤细胞的高度毒性，这一研究为联用As/IFN-α和大黄素、DHA治疗常规疗法难治性的ATL提供了理论依据。
       
       大黄素还能有效地诱导人髓细胞白血病细胞株HL-60细胞的生长抑制和凋亡，HL-60细胞中c-myc蛋白和mRNA表达降低可能参与了这一过程［8］。
       5  对消化系统肿瘤的作用
        Yang等［9］检测大黄素和其他几种蒽醌衍生物对EC/CUHK1（一种来源于食道癌的细胞株）和一种裸鼠模型的效应和机制，结果显示大黄素能产生活性氧族（ROS），在体内和体外使肿瘤细胞对砷敏感。大黄素和砷联用可促进主要的凋亡信号事件，即线粒体跨膜电位断裂、细胞色素C释放和caspase 9、3激活，同时，大黄素和砷联用抑制转录因子NF-KappaB的激活和下调一个NF-KappaB特异性抗凋亡蛋白-survivin的表达，这两方面能被抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸拮抗。因此，大黄素通过ROS介导的二重调控来发挥效应，即促凋亡增加，同时抑制抗凋亡。体内研究显示大黄素使EC/CUHK1细胞来源的肿瘤对三氧化二砷更敏感而没有其它系统毒性和副作用。总之，这些结果表明大黄素通过产生ROS来提高肿瘤细胞对细胞毒治疗药物的敏感性。
       
       大黄素对各种人肝细胞瘤细胞株表现出有效的抑制效应，它刺激P53和P21的表达，而P53和P21可导致HepG2/C3A细胞的细胞周期停滞在G2/M期，大黄素在HepG2/C3A细胞中诱导的凋亡是通过P53，P21，Fas/APO-1和Caspase-3的活化来介导的，表明在人肝细胞瘤细胞中大黄素通过P53依赖的通路诱导凋亡，这意味着大黄素可能成为治疗肝细胞癌（HCC）的一种有用的化疗药物［10］。Lai等［11］研究发现，在体外联用大黄素/塞来考昔，可通过抗凋亡激酶Akt失活增加和Caspase-9、-3激活增加的机制来抑制大鼠胆管癌生长。
       6  对呼吸系统肿瘤的作用
        Su等［12］的研究表明，在人肺腺癌A549细胞中，大黄素介导的氧化损伤作为细胞死亡级联中的上游改变来拮抗细胞保护作用的ERK和AKT信号，再触发线粒体功能障碍，线粒体Bcl-2含量降低、Bax含量增加、线粒体细胞色素C释放，Caspase-2，-3，-9激活，从而导致凋亡，因此大黄素在人肺腺癌细胞中通过活性氧族依赖性的线粒体通路来诱导凋亡。
       7  对神经系统肿瘤的作用
        Kim等［13］研究大黄素对透明质酸（HA）诱导的人神经胶质瘤细胞侵袭的效应时发现，大黄素通过抑制神经胶质瘤细胞中基质金属蛋白酶（MMP）-2的分泌以及抑制HA诱导的MMP-9的分泌来显著抑制神经胶质瘤的侵袭，这是通过FAK、ERK1/2，Akt/PKB激活的抑制和AP-1，NF-KappaB转录活性的部分抑制来实现的。这些结果为大黄素作为人神经胶质瘤的抗侵袭药物提供了重要依据。
       8  对生殖系统肿瘤的作用
        在Hela细胞中，大黄素通过ROS的产生和ROS介导的对两种主要促生存转录因子NF-KappaB，AP-1的抑制来增加Hela细胞对As2O3的敏感性［14］，大黄素还能通过ROS的产生提高肿瘤细胞对As2O3诱导的凋亡的敏感性，其机制是ROS影响与氧化还原反应调节、凋亡、细胞信号、细胞器功能、细胞周期、细胞骨架等有关的基因编码蛋白［15］。Jing等［16］研究发现，在Hela细胞中，大黄素在高剂量或与As2O3联用时，通过核内特异性ROS的产生以及改变的亚细胞氧化还原作用的平衡，从而氧化NF-KappaB上氧化还原作用敏感位点，阻止其结合到靶DNA上。体内研究则显示，与单用砷比较，砷/大黄素联合处理的肿瘤体积显著减小，抗氧化作用显著减弱，在这些肿瘤中，NF-KappaB结合和反式激活被抑制。
       
       大黄素还通过ADP-核糖多聚酶断裂和Caspase-3，-9激活来诱导人宫颈癌细胞凋亡［17］，并能有效抑制人卵巢癌细胞HO-8910PM细胞的生长、增殖及其体外侵袭、黏附、运动，抑制MMP-9分泌但不能直接抑制其活性，因此大黄素具有成为抗肿瘤侵袭药物的潜力［18］。
        雄激素受体（AR）不仅介导雄激素对前列腺癌发生的效应，也在复发转移中起主要作用，这为寻找新的靶向AR的有效药物来治疗或防止进展期前列腺癌发展提供了强有力的理论依据。Cha等［19］研究发现大黄素在体外能直接靶向AR而抑制前列腺癌细胞生长，在体内延长C3（1）/SV40转基因小鼠的生存。大黄素处理通过抑制AR核转位而导致抑制雄激素依赖的AR转录激活，大黄素减少AR和热休克蛋白90的连接，增加AR和MDM2的连接，从而以配体非依赖的方式通过蛋白酶体介导的通路依次诱导AR降解，因此大黄素可能作为一种治疗和预防前列腺癌的药物。
       9  对皮肤肿瘤的作用
        Koyama等［20］研究大黄素和桂皮素B在小鼠皮肤致癌作用中的预防效应时发现，大黄素显示对7，12-二甲苯蒽作为启动子和12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13（TPA）作为促进子（均为局部应用）的小鼠皮肤肿瘤致癌实验的两个阶段发挥显著的抗肿瘤效应。
       10  其它
        大黄素能强有力地抑制5种培养的人肿瘤细胞株，即A549（肺非小细胞）、SK-OV-3（卵巢）、SK-MEL-2（黑素瘤）、XF498（中枢神经系统）和HCY15（结肠）中每种肿瘤细胞的增殖，并在0.1mg/plate的浓度时显示对诱变剂NPD和叠氮化钠的抗诱变活性。结构-活性相关分析表明在蒽醌核C-6位上一个附加的OH基可能在其细胞毒性中起了重要作用，在C-6位上导入OH或OCH3基团对其抗诱变性是必须的［21］。
       11  结语
        大黄素具有广泛的抗肿瘤作用，但目前的研究大多局限于细胞水平，对大黄素在整体水平的抗肿瘤作用及其机制还有待更加深入地研究。
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