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       【摘要】 
       目前我国对经典方剂尤其是源于经典方的中药复方成药的二次开发中，除工艺改革、剂型变换之外，主要进行拆方研究，且拆方研究常侧重于配伍合理的机理研究上，而较少考虑拆方后研究成果的可专利性问题。当企业想把拆方研究成果转化为产品时，面临市场竞争，就需要专利保护。但由于在研究中没有明确以获得专利保护为目标之一，且前期文献检索不够全面，往往使拆方研究成果难于获得专利授权。文章分类探讨了以获得专利授权为主要目的的拆方研究策略及需要注意问题，以减少二次开发成果的专利申请难以获得授权的风险。
       【关键词】  专利； 中药复方； 拆方； 二次开发
       中药常以复方形式用于临床。许多经典方剂已被制药企业开发为中成药，形成了以传统复方为基础的中成药市场。如六味地黄丸获批产品有703种之多［1］。激烈的市场竞争，使得经典方剂二次开发，尤其针对已有中成药以拆方为手段进行的二次开发，成为许多制药企业研发重点。
       
       然而，目前拆方研究中，常侧重于配伍合理性的机理研究，较少考虑拆方后研究成果的可专利性问题。当企业想把拆方研究成果转化为产品时，面临市场竞争，就需要专利保护。但由于在研究中没有明确以获得专利保护为目标之一，且前期文献检索不够全面，往往使拆方研究成果难于获得专利授权。本文试分类探讨以获得专利授权为主要目的中药复方的拆方研究策略及需要注意的问题，以减少二次开发成果的专利申请难以获得授权的风险。
       1  中药复方拆方研究现状
        在经典方剂尤其是源于经典方的中药复方成药的二次开发中，除工艺改革、剂型变换之外，主要进行拆方研究。无论是精减处方，亦或选择替代药物，或是研究有效部位、有效成分，其拆方研究都是极重要的。在中药复方二次开发中，拆方研究主要是以中医药组方理论为指导，运用现代药理学、药效学手段，针对具体病症，寻找体内作用部位相对明确、作用机理相对清晰的精减方或改良方，及相关的有效部位或有效成分。
        我国目前中药复方拆方研究侧重于基础性研究，其目的多是为了阐述方剂组成的合理性，即以现代药理学、药效学为手段解释方剂君臣佐使协同运用的作用机理，强调的是中药复方制剂中多种有效成分、有效部位对某一病证多靶点的作用。例如四川中医药大学李果等［2］以中医药整体观为指导，探讨六味地黄汤及其配伍规律的现代药理学机理。
        当企业想把拆方研究成果转化为产品时，面临市场竞争，就需要专利保护。但由于在研究中没有明确以获得专利保护为目标之一，且前期文献检索不够全面，往往使拆方研究成果难于获得专利授权。
       2  中药复方拆方研究成果分类
        中药复方拆方研究成果可粗略分为精减方、改良方、有效部位与有效成分四类。本文所述有效部位及有效成分，仅指拆方研究中获得的有效部位及有效成分。
       2.1  精减方传统中药复方是根据病证而组方。然而，中成药实际临床使用中，常以治疗某种疾病（即针对具体病症而非病证）为目的，疗效良好。而且，运用现代药理学手段，针对具体病症造模进行研究，实验数据分析表明，有时加入或减去几味药材，并没有明显的统计学差异。这就为制药企业在中成药二次开发中根据具体病症对原方进行精简提供了依据。例如：古方苏合香丸，主治寒闭证，为温开剂代表方。原方由苏合香、麝香、安息香等15味药组成［3］，其成药为大蜜丸。后来针对冠心病、心绞痛及心肌梗塞药理模型进行现代药理实验，并依据实验结果进行处方精简和剂型改革，最后仅取两味药制成苏冰滴丸。其不仅药理明晰，生产工艺规范，质量可控，而且剂型也根据5方便原则进行了改革，起到了速效的作用［4］。
       2.2  改良方改良方常为删减有毒药材或选择替代药材。例如：益肾蠲痹丸（《卫生部药品标准1992年版》品种）是我国的一种传统中药，用于治疗风湿、类风湿性关节炎及各种骨关节疾病，疗效确切。但原益肾蠲痹丸中含有马兜铃科植物寻骨风。近年来大量研究表明长期或者过量服用含有马兜铃酸的中草药可导致肾小管—间质病变，原益肾蠲痹丸中寻骨风药材也因含有马兜铃酸而存在安全隐患，故改良方中删除了寻骨风，为临床安全用药提供了保障。
       2.3  有效部位无论是原经典方或其精减方及改良方，为质量调控、剂型改革以及减少服用量等，均需提取药材有效部位。例如：由川芎中的酚酸类提取物和人参中的皂苷组成药物，治疗冠心病、心绞痛及缺血性中风病，疗效显著。
       2.4  有效成分从经典方或其精减方及改良方中提取分离的有效成分，既可作为拆方、工艺及制剂改革的活性或质量控制指标，亦可组成新的药物组合物。例如：从植物中提取获得的绿原酸、异绿原酸，经药理实验证明其具有明显的抗SARS病毒活性。
       3  中药复方拆方研究成果的可专利性
        一件发明创造获得发明专利授权应该具有可专利性，即：新颖性、创造性和实用性（简称“三性”）。只有符合“三性”，才有可能获得专利授权，这是获得发明专利的实质性条件。下面分别阐述中药复方拆方研究成果的新颖性、创造性和实用性判断。
       3.1  关于中药复方拆方研究成果的新颖性判断及需要注意的问题依据中华人民共和国专利法（下简称“专利法”）第22条第2款规定，新颖性的判断原则有4条：①在申请日之前，必须没有同样的发明或实用新型在国内、国外出版物上公开发表过；②在申请日之前，没有同样的发明或实用新型在国内公开使用过；③在申请日之前，没有同样的发明或实用新型以其他的方式为公众所知；④在申请日之前，没有他人提出过相同的申请并记载在申请日以后公布的专利申请文件中［5］。在专利申请审查阶段，最重要的是第1条。第4条需要注意的是，由于发明专利申请是自专利申请日起算至第18个月时公开，在此之前相关申请是处于保密阶段。第2条与第3条在专利申请审查阶段一般是不考虑的。关于第1条需要特别注意以下问题：
       3.1.1  对于专利申请来讲，影响其新颖性的出版物不仅包括专利文献，也包括非专利文献；不仅包括国内公开发表的，也包括国外发表的（无论何种语种、无论发行量多少）；不仅包括他人公开发表的，也包括研究者自己发表的。
       3.1.2  影响其新颖性的出版物还包括正式出版的会议文件。
       3.1.3  中药复方拆方研究文献检索的特殊性。一个几味药或十几味药的中药复方，按四气五味分类进行拆方，往往会拆成药对，即经常连用的两三味中药。例如：黄连黄柏、人参黄芪、麻黄甘草等。这就产生一种可能：在A方里运用拆方手段得到了一个具有良好生物学活性的药对，B方里同样也有这样一个药对，而前人经过拆B方研究公开了该药对具有相同的生物学活性。显而易见，该药对如果申请专利就没有新颖性。
       3.1.4  在复方组配机理的研究中，往往有两种现象可以突出组方的合理性：一个是某有效成分由于另一成分或部位的存在，而使其生物利用度提高［6］，体现两者间的协同作用；另一个就是某个成分在此方各个单味药中从来没有分离得到过，但由于复方的联合作用，经过种种化学变化而得到的新化合物。如果这种新化合物具有较好生物活性，通过申请专利，可以开发成一类新药。如果该化合物是已知化合物，可进一步检索该生物活性是否被公开，如果没有，可以申请该已知化合物的新用途专利。
        另外，灰色文献指不公开发表的会议报告或是学位论文，科研人员也应尽可能查找。尚未公开发表的文献虽对专利申请不构成丧失新颖性的威胁，但可减少重复劳动。
        总之，文献资料检索应尽可能地系统和全面，不但可以减少重复劳动，而且站在前人肩膀上制定的研究策略和研发思路，能够最大限度的保证发明创造的可专利性。
       3.2  关于中药复方拆方研究成果的创造性判断及需要注意的问题判断新颖性是看发明与现有技术相比，是否相同，如果不同，则该发明具备新颖性。但是，具备新颖性的发明，不一定具备创造性。
        根据专利法第22条第3款规定，判断一项发明是否具有创造性，是将其与申请日以前的已有技术相比，看其是否具有突出的实质性特点和显著的进步［5］。
        所谓突出的实质性特点，是指本领域技术人员不能根据公开文献、通过逻辑分析、常规推理或简单试验得到该发明，或称为非显而易见性［7］。
       
       在拆方研究中，实质性特点的判断存在其特殊性。传统经方流传数百年上千年，且都组方精确，各味中药都是在中医药理论的基础上组合而成的。这就决定了科研人员无论如何拆方，都是在中医理论的指导下。通过对历年来已获得专利授权的拆方研究成果进行分析，笔者发现此类专利中所表现出的实质性特点，与其基础研究存在部分一致性。即对药物组成、作用及机理的阐述。通常一个经典方治疗的是某一病证，而来源于其中的某个药对或药组的有效部位，可以针对某一靶点或几个靶点作用，治疗属于此病证表现的某一病症，则此有效部位具有实质性特点。
        所谓显著的进步，就是指发明与最接近的现有技术相比，有了长足的进步［7］。科研工作者往往是在文献资料收集研究的基础上再进行进一步地研究。由于研究者看到的资料专利审查员也会看到，这就要求研发人员不但要利用已有的研究成果，更要通过分析比较，从多个角度与层面挖掘自己研究成果比现有技术进步的地方。
        在是否具有创造性的判断中，通常会出现一种问题，即先拆方再组方。比如将某一经方进行了拆方的研究，发现有效部位A和有效部位B都对某一疾病有明显的治疗作用，然而通过专利的查询，A和B两个有效部位都有前人分别申请了专利，但如果A+B的组合物对该疾病的治疗作用明显强于A和B两个有效部位的简单加和，即A和B合用具有协同作用，则该药物组合物具有创造性，可以申请专利。
       3.3  关于中药复方拆方研究成果的实用性判断及需要注意的问题实用性是指发明或实用新型客体能够在产业上制造或者运用，并且能产生积极效果［5］。
        与传统中医“一人一方”的理念不同，为了适应工业化大生产以及市场推广的要求，医药企业拆方研究的目的就是研发的药物针对的是某种特定病症，而非单一个体，因此从专利申请的角度来看，是符合实用性的。这就要求在专利申请文件中，有关临床效果的部分必须有具有统计学意义的数据，而不可以仅仅是个案的病人自述或医生的推荐。
       4  中药复方拆方研究成果专利性判断的举例说明
       4.1  精简方专利性判断的举例说明例如：当归芍药散的精简方。当归芍药散记载于汉·张仲景《金匮要略》，其组成为当归、白芍、川芎、茯苓、白术和泽泻。老年期痴呆主要为阿尔茨海默氏病与血管性痴呆两大类型。当归芍药散对这两大类型均有一定的疗效。当归芍药散经拆方研究后，获得茯苓、白术和当归组成的精简方。抗老年期痴呆药理学比较实验证明，该精简方不但保留了而且增强了防治老年期痴呆的作用，特别是对血管性痴呆的防治效果，精简方明显优于当归芍药散。当归芍药散这一古方已在文献中公开，不能得到专利保护。但是，其拆方研究成果由茯苓、白术、当归组成的精简方，没有在国内外文献中公开过，没有在国内公开使用过，也没有人申请过专利。因此，该精简方具有新颖性。该精简方对血管性痴呆防治效果明显优于原方当归芍药散，表明该精简方具有创造性。药效实验表明该精简方适用于血管性痴呆患者（不是某个特定患者），可进行工业化生产，表明其实用性。
       4.2  改良方专利性判断的举例说明例如：益肾蠲痹丸中删除了寻骨风。益肾蠲痹丸中含有马兜铃科植物寻骨风。寻骨风药材因含有马兜铃酸而存在安全隐患。发明人对其进行改良，删除了寻骨风，申请了“一种益肾蠲痹药物组合物及其制备方法”（专利申请号：2005100405507）。删除了寻骨风后的处方，没有在国内外文献中公开过，没有在国内公开使用过，也没有人申请过专利，具有新颖性。药效学实验表明将益肾蠲痹丸原处方中的寻骨风药材去掉后益肾蠲痹的药效不变，在保证疗效的同时减少了潜在的毒副作用，体现出改良方的创造性。该改良方适于工业化生产，因而具备实用性。
       4.3  有效部位专利性判断的举例说明例如：由川芎中的酚酸类提取物和人参中的皂苷组成药物组合物，从未被公开过，其可治疗冠心病、心绞痛及缺血性中风病，且疗效显著，具有专利所要求的“三性”。
       4.4  有效成分专利性判断的举例说明如：从生脉散合煎剂中分离鉴定了５－羟甲基-2-糠醛，其具有抗心肌缺血作用。5-羟甲基-2-糠醛是已知化合物，但其抗心肌缺血作用这一药理活性从未被公开过，发明人获得“5-羟甲基-2-糠醛的医药用途”的发明专利。
       5  结语
        以获得专利为目的的拆方研究，作为“产学研”一体化里重要的一环，从宏观上看可以将科学技术转化为生产力，有利于我国中医药事业的发展，为提高人民群众生活质量作出贡献；从微观上来讲，可以提高我国中药制药企业长期竞争力，提高产品附加值。中药复方二次开发成果获得发明专利授权的关键在于：以中医药理论为指导，与临床实践相结合，充分收集、整理和利用各种文献资料，并针对专利法对“新颖性、创造性与实用性”的要求，综合考虑，在此基础上进行实验设计，用实验数据证明研究成果的可专利性。
       【参考文献】
         　　［1］国家食品药品监督管理局.药品基础数据查询［EB/DL］.http://appl.stda.gov.cn/webportal/portal/?UID=DWVI-WOUID-URL-11635827&POpType=DBSearch&DBSearch=DJSearch&DJSearch=DJMainPg&selDbName=PLDB-TBL-TABLE4
       
       ［2］李果，罗云，肖小河，等.六味地黄汤及其拆方的配伍规律实验研究［J］.中药材，2007，30（2）：205.
       
       ［3］许济群.方剂学［M］.上海:上海科学技术出版社,1985:125.
       
       ［4］李认书.传统中成药二次开发选题思路探讨［J］.中国中医药信息杂志,2004，11（7）：574.
       
       ［5］中华人民共和国人大常委会.中华人民共和国专利法［M］.北京：知识产权出版社，2000.
       
       ［6］王停，韩玲，荆鲁.中药、天然药物复方口服制剂临床前拆方研究中的问题［J］.中国中药杂志,2006，31（15）：1299.
       
       ［7］周和平,殷晓进,红 玮.实用药学人员专利教程［M］.北京:中国医药科技出版社，1994,12:33.