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       【关键词】  丁香酚；,,药理学
       摘要：综述了近年来国内外有关丁香酚的药理作用研究概况，表明丁香酚有抑菌、麻醉、解热、抗氧化、抗肿瘤、促进透皮吸收、祛蚊等多种药理活性。提示丁香酚具有很好的研究与开发前景。
       关键词：丁香酚；  药理学
       丁香酚（eugenol）是丁香Flos caryophylli及丁香罗勒油（Oleum ocimi gratissimi）的主要成分。近年来的研究表明其有抑菌、麻醉、解热、抗氧化、抗肿瘤、促进透皮吸收、祛蚊等多种药理活性。综述如下。
       　　1  药理作用研究
       1.1  抑菌作用
　　
　　1.1.1  对细菌的抑制作用章明美等［1］对15种具有抗菌抗炎作用的生药醇提物及其有效成分进行体外抑菌活性比较发现：丁香酚对痤疮致病菌高度敏感，油镜下观察发现抑制金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及痤疮短棒菌苗后较抑制前单位面积细菌数量明显减少，大部分细菌溶解死亡，失去正常形态，提示细菌的致病性可能相应降低。丁香酚抑痤疮短棒菌、金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）分别为17，106 μg/ml。实验还发现丁香酚与红霉素有协同抑菌作用。夏明静等［2］的研究表明丁香酚对金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌（P. acne，Propionibacterium acne）都有很强的抑制作用；进一步实验表明，丁香酚与桉叶精具有协同抗P. acne的作用；丁香酚与桉叶精抑制P. acne油镜下观察发现，细菌数量/单位面积较抑制前明显减少，且大部分细菌溶解死亡，失去正常形态。金黄色葡萄球菌、痤疮短棒菌（P. acne，Propionibacterium acne）、表皮葡萄球菌与痤疮的脓疱及炎性丘疹的发病机理有着密切关系［3］，丁香酚可通过对痤疮致病菌的抑制来减少痤疮的发生。周建新等［4］的研究表明丁香的抑菌成分富集于丁香油中。丁香油对食品中常见的细菌（枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌）的生长均有不同程度的抑制作用，丁香油的抑菌成分为丁香酚。研究表明丁香油具有天然食品防腐作用，它不但是调味料，对需要辛辣味的食品，不失为良好的天然防腐剂。变形链球菌和远缘链球菌是主要致龋菌。龋病特点是致病菌首先形成牙菌斑，然后才开始致病，这些致龋菌的葡糖基转移酶催化蔗糖合成的细胞外葡聚糖。葡聚糖的产生是形成牙菌斑，导致牙齿脱矿，发生龋齿的基础。丁香酚不仅可以抑菌，而且对变形链球菌细胞外水溶性和水不溶性葡聚糖的合成有很好的抑制作用，从而达到清除牙菌斑，清洁口腔，预防龋齿的作用［5］。
       1.1.2  对真菌的抑制作用周建新等［4］的研究表明丁香油对食品中常见的霉菌（黄曲霉、烟曲霉、产黄青霉、桔青霉、粘红酵母）的生长均有不同程度的抑制作用，是一种良好的天然防腐剂，其有效成分为丁香酚。朱敏等［6］以酮康唑粉及氟康唑粉为对照，对23种中草药及其14种单体抗马拉色菌（Malassezia）进行体外药敏实验，研究表明丁香酚对糠秕马拉色菌（Malassezia furfur）有较强的抑制作用，MIC值为7.81 mg/L。丁香酚酊治疗体、股癣等浅部真菌病效果较好，治愈率达91.67%，优于克霉唑软膏［7］。 丁香酚由于其良好的抗真菌效果而被应用于牙科疾病的治疗，并被广泛用于牙齿根管治疗的填充剂［8］。含氧化锌和丁香酚的粘固剂由于良好的封闭性能及抗真菌活性而被广泛用于根管治疗。Odell E的研究表明纯氧化锌丁香酚粘固剂对烟曲霉菌、黑曲霉菌、黄曲霉菌的抑制活性强于Kalzinol，Sealapex，AH26，Grossman，Quickset等5种根管充填剂［9］。宋军等［10］采用固体琼脂法，以水杨酸为对照测定丁香酚对10种皮肤菌（石膏毛菌、断发毛菌、红色毛菌、黄菌、絮状表皮菌、羊毛状小孢子菌、粉小孢子菌、奥杜盎小孢子菌、石膏样小孢子菌、猪小孢子菌），5种深部真菌（申克孢子丝菌、裴氏着色真菌、疣状着色真菌、地丝菌、皮炎芽生菌），3种酵母菌及酵母样菌（白假丝酵母、光滑球拟酵母、新生隐球菌）抑制活性。结果表明丁香酚对以上18种真菌均有明显的抑制作用。电镜观察提示丁香酚与大多数抗真菌药物作用机理相似，主要作用于真菌的细胞膜，通过破坏真菌的细胞膜达到抑制和杀灭真菌的作用。吴建华等［11］应用流式细胞仪测定中药有效成分对白念珠菌细胞周期的影响。将白念珠菌培养在含不同药物浓度的YEPD培养基中培养 48 h，流式细胞仪检测细胞生长周期、DNA荧光强度和细胞体积大小。研究发现丁香酚对白念珠菌细胞生长周期有显著的影响。细胞在分裂增殖前，必须首先进行DNA的合成，即进入细胞周期的S 期，DNA合成后再进入细胞周期的G2期和 M期。真菌在对数生长期其DNA合成主要处于SG2M期，而在稳定生长期其DNA主要处于G0G1期。当真菌生长受到抑制时SG2M期的比例降低。随着丁香酚浓度增高，其处于SG2M期的细胞比率越低，亦即细胞分裂受抑制越明显。在含药物培养基中生长的真菌细胞的荧光度减弱，反映了细胞DNA片段的丢失，并随着药物浓度的升高，荧光强度减弱越明显，反映细胞体积大小、折光度、颗粒度的散点图向下和向左移动。随着药物浓度的升高，这种图形变化越明显。结果表明丁香酚通过抑制细胞分裂发挥抗真菌的作用。
       1.2  麻醉作用Andetrson用丁香酚作为麻醉剂，对红鳟鱼进行麻醉研究，结果表明用丁香酚麻醉后的红鳟鱼的鳃活动频率明显降低，其游动速度变慢，行动迟缓，鱼体的活动及氧气消耗都有明显下降［12］。张朝晖等［13］用不同浓度的丁香酚对质量115~175 g的黄蜡麻醉处理15 min，测定装黄蜡的容器中的氧饱和度1次/min，数据表明黄蜡的耗氧率明显受到丁香酚的影响，各处理组中以10×106组的耗氧率最低，为0.33 mg/（g・h）；10×106组次之，为0.42 mg/（g・h）；对照组为0.57 mg/（g・h）。数据还表明，麻醉后的黄蜡鳃活动频率明显降低。赵艳丽等［14］用不同浓度的丁香酚研究其对大黄鱼的麻醉效果，水温25~27℃时，5 mg/L的丁香酚可在1 min内使大黄鱼鱼种（8.4~11.8 cm）进入麻醉状态，入水后3 min左右苏醒；20 mg/L的丁香酚23s内即可使大黄鱼鱼种进入麻醉状态。丁香酚与SFDA推荐的首选鱼用麻醉剂MS222相比，丁香酚毒性更小，对大黄鱼的30 min半数致死浓度(TLm)为10 mg/L，对鲤鱼药浴30 min的TLm为112 mg/L，而MS222对体长6.5~9.0 cm的幼鱼药浴15 min的半数致死浓度为8.2 mg/L，对鱼的毒性明显高于丁香酚，而且MS222价格昂贵，使用后不会从鱼体中完全消失，有残留，而丁香酚作为一种天然的植物香料，不必担心它对人类和环境造成危害。以上研究表明作为活鱼运输过程中有效的麻醉剂，丁香酚具有更大的应用前景。丁香酚由于其麻醉作用，常被用作牙科疾病治疗的局部麻醉剂和镇痛剂［15］。
       1.3  对中枢神经的作用冯甲棣等［16］通过给大鼠中枢及外周注入丁香酚，观察到小剂量的丁香酚能解热，大剂量则能致低温，而且中枢用药效果明显强于外周用药，表明丁香酚很可能是一种中枢解热剂，它能通过影响PO/AH(视前区下丘脑前部)温度敏感神经元的放电活动从而参与体温调节，即抑制冷敏神经元，兴奋热敏神经元，从而达到降温效果。冯甲棣等［17］的研究还表明腹腔注射丁香酚能影响猫的PO/AH区温度敏感神经元的放电活动，从而达到解热的作用。肇晖等［18］采用微电极细胞外记录技术，在大鼠弓状核记录到单一放电单位68例，其中热敏神经元11例，冷敏神经元25例，温度不敏感神经元32例。实验同时观察了皮下注射丁香酚(20μg/100g)对温度敏感神经元放电活动的影响，其结果为10例冷敏神经元的放电频率均减慢；4例热敏神经元的放电频率均增快；而14例温度不敏感神经元的放电活动则无明显改变。结果表明弓状核内存在以冷敏神经元居多的温度敏感神经元；丁香酚的降温作用与它能够抑制弓状核的冷敏神经元，激活热敏神经元的电活动有关。给弓状核毁损的大鼠注入致冷剂量的丁香酚则无效，表明丁香酚可能是通过弓状核而起作用。进一步研究证明丁香酚能直接作用到弓状核温度敏感神经元，腹腔注射丁香酚对豚鼠弓状核中的冷敏神经元放电呈减频效应，而对温度不敏感神经元的电活动无影响［19］。视前区-下丘脑前部（PO/AH）是体温调节的重要中枢所在，许多能影响体温的理化因素也都是通过改变这一区域的温度敏感神经元的活动而发挥其效应的，细菌性内毒素（ET）就是这样的物质之一。大量的研究结果表明，ET可直接或间接作用于PO/AH区的温度敏感神经元，通过改变这些神经元的活动，而引起内源性物质如前列腺素E2(PGE2)、环一磷酸腺苷(cAMP)等的释放而使体温升高的。除PO/AH外，下丘脑的弓状核也在体温调节中发挥着重要作用，毁损弓状核的大鼠丧失了恒定体温的能力，且对致热原的反应增强，弓状核中也存在有温度敏感神经元，影响体温的物质也能改变该区温度敏感神经元的电活动。皮下注射丁香酚25μl/kg能够显著降低ET致热家兔的体温；丁香酚解热组家兔的弓状核及PO/AH区脑组织中PGE2，cAMP的含量明显低于ET发热组，差异非常显著(P<0.01)［20,21］。丁香酚降低弓状核及PO/AH区脑组织中PGE2的机理是通过抑制花生四烯酸向PGE2的转化而发挥其解热效应的［22］。
       1.4  抗氧化氧自由基是生物体内有氧代谢的产物，能引起生物大分子发生氧化破坏，是生物体衰老和许多疾病的重要原因。丁香酚对Fenton 反应生成的羟自由基有明显的清除作用，其活性高于羟自由基特异性清除剂甘露醇。丁香酚对核黄素-甲硫氨酸光照还原生成的活性氧也有清除作用［23］。使用 ESR（自旋捕获法）研究丁香酚的活性氧捕获机制。通过 Fenton 反应与 L多巴自然氧化生成羟自由基，通过黄嘌呤氧化酶生成超氧化物，以抑制尿酸生成为指标检测黄嘌呤氧化酶抑制活性。实验证明丁香酚未显示螯合作用，可捕获羟自由基。丁香酚不仅能抑制黄嘌呤氧化酶活性，亦可抑制化学反应产生超氧化物，说明其可直接捕获超氧化物。丁香酚由于其抑制黄嘌呤氧化酶的机制以及丁香酚捕获自由基，可以开发为一种良好的抗氧化膳食补充剂［24］。
       1.5  抗肿瘤为探讨苯丙醇类抗诱癌作用，以人肝培养细胞株的转化为指标，通过体外实验明确其清除NO的作用。研究表明丁香酚等苯丙醇类清除NO自由基的活性较好，提示其对NO诱导的肿瘤有抑制作用［25］。杨柳依等［26］采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法测定酪氨酸酶活性，观察10种中药有效成分在试管内对酪氨酸酶系统的调节作用。实验结果表明10种中药提取的成分在不同浓度对酪氨酸酶活性、黑素生成量上显示了剂量依赖性抑制。其中丁香酚、姜黄油、没食子酸、丁香酚和姜黄素复合物（1∶1）以及前两者与蜕皮激素复合物（1∶1∶1）对酪氨酸酶抑制活性与单体化合物熊果苷比较，差异有显著性（P＜0.01），丁香酚对酪氨酸酶呈竞争性抑制。其机制可能是因4羟基3甲氧基苯乙烯结构的化合物与底物多巴结构相似，竞争性抑制酶和底物的结合，表现出竞争性抑制的动力学特点。丁香酚对酪氨酸酶的竞争性抑制活性提示其用于白癜风及黑色素瘤的治疗，具有良好的开发前景。
       1.6  促进透皮吸收作用丁香油、丁香酚、丁香醇提取物对5-氟脲嘧啶透皮吸收均有显著的促进作用。丁香挥发油、丁香油酚组的药物透过量比氮酮组高，表明二者的增渗倍数比氮酮的增渗倍数高，作用较氮酮略强。其促透效果以浓度20%为佳。结果提示，丁香油及丁香酚有望作为促透剂在某些药物的透皮给药制剂中得到应用［27］。沈琦等［28］采用体外透皮双室扩散池和HPLC法，测定模型药物苯甲酸的累积渗透量，以考察不同浓度的肉桂油、高良姜油、丁香油、丁香酚对苯甲酸的促渗效果及挥发油与乙醇、丙二醇合用后的促渗效果。结果表明肉桂油、丁香油、丁香酚、高良姜油对苯甲酸均具有一定的促渗作用；挥发油与乙醇、丙二醇合用，可使苯甲酸的累积渗透量增大，但渗透系数减小；2%丁香酚对苯甲酸的增渗倍数为2.23。
       1.7  祛蚊作用为解决蚊虫刺叮骚扰问题。对试验人群涂“丁香驱避剂”作现场驱蚊药效试验。结果显示“丁香驱避剂”对蚊虫有效驱避时间达 6 h， 6 h人群保护率为72 .91% ，5 h人群保护率为98.10 %。表明:“丁香驱避剂”对蚊虫有显著的驱避作用，而且毒性低，使用安全，对皮肤和眼睛仅有轻度刺激性。值得推广应用［29］。在“丁香驱避剂”基础上改进的“复方丁香酚缓释驱避剂”，其祛蚊效果更好。实验组20人，2 h内保护率100%；现场103人扩大试验，5h内祛蚊效果显著，保护率98.06%，7h内祛蚊效果较好，保护率84.47%［30］。丁香酚不仅可以祛蚊，而且对蚊虫叮咬的局部皮肤有杀菌止痒的效果［31,32］。丁香酚祛蚊效果好，药效长，气芳香，对皮肤无刺激性，值得推广。
       　　2  小结
       2.1  丁香酚作为一种天然香料，其抑菌效果显著，而且有很好的抗氧化活性，因此可以开发为一种良好的具有矫味作用、防腐作用和抗氧化作用的药物辅料、食品添加剂和膳食补充剂。
       2.2  丁香酚不仅有良好的抗菌、抗真菌效果，而且对主要致龋菌（变形链球菌）细胞外葡聚糖的合成有很好的抑制作用，从而达到清除牙菌斑，清洁口腔，预防龋齿的作用。加之还有麻醉止痛的功效，因此被广泛用于牙科疾病的治疗。
       2.3  丁香酚具有显著的祛蚊效果，对蚊虫叮咬的局部皮肤有杀菌止痒的效果，而且气芳香，透皮吸收作用强，作为一种天然植物祛蚊剂，值得开发、推广和应用。
       2.4  丁香酚作用于中枢神经而解热的功效及其良好的抗氧化、抗肿瘤活性值得关注，提示其有很好的开发前景，有待于进一步的研究。
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