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       【关键词】  肉苁蓉,,;,,神经保护
       摘要：肉苁蓉是中医补益药物中的常用品种，近年来随着国内外对其有效成分及作用机理研究的深入，越来越多的资料表明肉苁蓉及其所含的一些化学成分具有神经保护作用。该文就近十年此方面研究的进展情况进行综述。
       关键词：肉苁蓉  ;  神经保护
       肉苁蓉（Herba Cistanchis）是中医补益药物中的常用品种，属列当科肉苁蓉属植物，药用品为其干燥带鳞叶的肉质茎，又名大芸、精笋、纵蓉、肉松蓉、地精，始载于《神农本草经》，列为“上品”，具有补肾益精、润肠通便之功效，主治男子阳痿、女子不孕等证［1］。近年来，随着国内外对其有效成分及作用机制的深入研究，越来越多的资料表明肉苁蓉及其所含的一些化学成分具有神经保护作用。这些作用在帕金森病、阿尔茨海默病及卒中等神经系统疾病防治的基础研究中显示出明显效果，也使肉苁蓉及其有效成分研究成为中医药研究领域的又一个热点。本文就肉苁蓉神经保护作用的研究进展情况进行综述，为相关临床和基础研究提供参考。
       1  肉苁蓉神经保护作用的有效成分 
       迄今为止，约有近70种化合物从肉苁蓉属植物中分离出来，主要包括苯乙醇苷类、环烯醚萜及其苷类、木脂素及其苷类以及生物碱和糖类等其他成分［2］。其中，文献报道明确具有神经保护作用的单体有4个，即类叶升麻苷 (acteoside)、松果菊苷 (echinacoside) 、管花苷 (tubuloside)B和紫葳新苷 (campneoside Ⅱ)。可能含有上述单体成分的非单体成分如肉苁蓉总苷、苯乙醇苷类和多糖类等也显示出神经保护活性。
       　　2  肉苁蓉的神经保护作用
       2.1    抗凋亡作用  凋亡是多种致病因素导致的细胞程序性死亡，在神经系统发育、神经退行性病变和兴奋性神经元损伤中均起重要作用。蒲小平等［3］用 Campneoside Ⅱ预先孵育大鼠小脑颗粒细胞，经神经毒剂1甲基4苯基吡啶离子（MPP+）处理这些细胞后，用甲基绿－派诺宁染色、DNA凝胶电泳和流式细胞仪检测，发现浓度为50 μmol/L 的 MPP+可使大鼠小脑颗粒细胞发生典型凋亡，而25 mg/L的 Campneoside Ⅱ具有抗神经元凋亡作用。Deng等［4］研究了管花苷B对肿瘤坏死因子α（TNFα）所致SHSY5Y神经元凋亡的影响，结果表明经100 μg/L的 TNFα作用36 h后的 SHSY5Y神经元出现典型细胞凋亡特征，而管花苷 B处理2 h能明显减轻TNFα诱导的细胞凋亡。Sheng等［5］探讨了管花苷B与MPP+引起的PC12神经元凋亡和氧化应激反应的关系，证实管花苷B能够预防MPP+引起的该神经元凋亡和氧化应激反应。使用肉苁蓉含药血清也证实了这一作用［6］。而在对类叶升麻苷的研究中 ［7］，不仅观察到 MPP+诱导的大鼠小脑颗粒细胞凋亡数目减少，还用 Western Blot方法证实了其抑制神经元凋亡的机制在于抑制半胱氨酸蛋白酶（caspase）3的活性。肉苁蓉另一有效成分松果菊苷也具有抗凋亡的作用，邓敏等［8］用分子生物学技术发现预先给予1，10，100 mg/L的松果菊苷处理2 h的神经细胞，其存活率提高，凋亡发生率分别降低29.5%、18.3%和8.2%，caspase3活性不断降低，并表现出与松果菊苷的剂量依赖性关系，说明松果菊苷不仅有抗氧化和清除自由基作用，而且具有一定的抗凋亡作用。此外，研究还表明，苯乙醇苷类可通过抑制 caspase3和 caspase8而抑制大鼠小脑颗粒细胞的凋亡［9］，并对 MPTP所致的 C57小鼠黑质多巴胺能神经元损伤具有保护作用［10］。
       2.2    抗氧化作用  超氧阴离子（O2－）、羟自由基（OH・）、过氧化氢（H2O2）和单线态氧（1O2）等属于机体代谢过程中产生的活性氧族(reactive oxygen species, ROS)，过多时易导致细胞膜和细胞器膜损伤，出现脂质过氧化反应并产生大量有害代谢产物丙二醛（MDA），后者沉积于神经元和神经胶质细胞，加速神经元凋亡等病变过程，是衰老及其他神经退行性疾病的主要发病机制之一。孙云等［11］在对新疆肉苁蓉的研究中，采用臭氧（O3）诱发2月龄小鼠产生自由基反应制作衰老模型，观察肉苁蓉对血清超氧化物岐化酶（SOD）和单胺氧化酶 (MAO)B等指标的影响，发现肉苁蓉提取物能明显增强小鼠血清 SOD活性，降低其血浆、脑及肝组织中脂质过氧化物的含量和脑组织中 MAO－B的活性，并且呈现出量效关系，表明肉苁蓉可能通过上述机制产生抗衰老作用。王晓雯等［12］ 研究了肉苁蓉总苷对小鼠组织的抗氧化作用，结果表明连续30 d给予125或250 mg/kg肉苁蓉总苷的小鼠，其脑、心、肝、肾等组织匀浆中的 SOD活性显著提高，而丙二醛（MDA）的含量明显降低，因而具有抗氧化作用和抗自由基作用。她们随后又运用黄嘌呤氧化酶－次黄嘌呤－鲁米诺发光体系等现代生物发光技术，对肉苁蓉总苷体外清除自由基以及肉苁蓉对OH・造成DNA损伤的保护作用进行了研究，发现肉苁蓉总苷对包括O2－、OH・、H2O2和1O2在内的多种 ROS自由基具有明显的清除作用，能够有效地保护 OH・引发的 DNA损伤，推测这一作用可能是其抗衰老和抗辐射损伤等的机制之一［13］。
       2.3    抗衰老作用  衰老既是人体神经系统功能退行性改变的一个重要方面，也是许多神经系统疾病的初始阶段。衰老的机制十分复杂，除了与细胞凋亡、自由基损害等密切相关外，血管病变、神经胶质细胞结构和功能的异常等也是导致其发生发展的重要因素。小鼠实验证明［14］从肉苁蓉中提取的D甘露糖和肉苁蓉多糖能够增加皮肤羟脯氨酸含量、延缓皮肤衰老；能够增强血清 SOD活性，产生抗衰老作用。以肉苁蓉提取物为主要成分的抗衰老制剂在人体实验中，也显示出明显改善人体神经系统衰老症状的作用［15］。王新源等［16］将肉苁蓉总苷分为大、中、小剂量组，分别与模型组小鼠进行了对照，发现肉苁蓉总苷能显著改善模型小鼠的学习记忆功能，升高脑组织中的 SOD活性、降低 MDA含量，并对海马 CA1区组织结构形态学改变具有保护作用。同时，通过透射电镜所作观察也表明，肉苁蓉提取物可明显改善小鼠大脑皮层中央前回血管基底膜增厚和神经胶质细胞突起肿胀等超微结构变化，对实验性衰老小鼠脑结构的异常改变具有促进恢复作用［17］。吴波等［18］采用D半乳糖造成小鼠亚急性衰老模型，发现肉苁蓉总苷能增强衰老小鼠脑、血清和肝脏中的 SOD活性，减少上述组织中的脂质过氧化物含量。这些实验结果均说明肉苁蓉具有抗衰老作用，从而在老年性痴呆等疾病的防治中可能产生积极影响。
       2.4    对脑缺血再灌注损伤的保护作用    脑缺血再灌注损伤与ROS大量形成、细胞内钙超载及一氧化氮（NO）生成过多等有关，对缺血再灌注后患者脑功能的进一步康复具有重要影响。小鼠脑缺血损伤实验表明［19］，与脑缺血再灌注组缺血后24和48 h平均72.98％及60.45％的梗塞范围相比，肉苁蓉总苷大、中、小剂量组（分别为250.0,125.0,62.5 mg・kg・d-1）分别可使脑缺血后再灌注24 h小鼠脑梗塞范围缩小至25.94％、25.81％和31.13％，48 h脑梗塞范围缩小至22.14％、20.06％及22.27％，两者比较具有显著性差异。肉苁蓉总苷尚能保护海马CA1区脑组织细胞形态结构基本正常，并使脑缺血后再灌注24 h的神经元凋亡细胞所占比率由缺血再灌注组的10.06％减少至肉苁蓉总苷大剂量组的5.53％、中剂量组的3.44％和小剂量组的5.26％，显示出对神经元凋亡的显著抑制作用。另一项研究［20］则主要观察小鼠脑缺血后24 h和48 hSOD活性、MDA含量及一氧化氮合酶（NOS）的变化情况，结果发现肉苁蓉总苷能有效增强脑缺血再灌注组织中的 SOD活性、减少 MDA含量并降低 NOS的活性，提示肉苁蓉不仅具有对缺血再灌注脑组织的保护作用，而且其脑保护机制主要在于清除氧自由基及减轻脂质过氧化对脑组织的损害，这为今后进一步开发利用肉苁蓉防治脑缺血性疾病提供了实验支持。
       2.5    改善学习记忆作用  Sato等［21］发现类叶升麻苷具有改善正常小鼠学习记忆的功能。朴景华等［22］用东莨菪碱造成小鼠获得性学习记忆障碍模型，然后用行为学方法及大脑皮层和纹状体胆碱酯酶活性检测等技术观察类叶升麻苷的作用，结果发现5和10 mg/kg两个剂量组的类叶升麻苷均有改善东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍的作用，效果与哈伯因（石杉碱甲）相似；同时类叶升麻苷尚能拮抗小鼠大脑皮层胆碱酯酶（AchE）活性的升高和M胆碱受体最大结合力的降低。由于乙酰胆碱是公认的促进学习记忆相关递质，因而类叶升麻苷的上述作用在老年性痴呆等疾病的防治上具有重要意义。皋聪等［23］采用从管花肉苁蓉中提取出的苁蓉总苷用于氢化可的松致肾阳虚小鼠模型学习记忆功能的研究，发现苁蓉总苷各剂量组与模型组比较，各动物的跳台潜伏期明显延长，5 min内的错误次数明显减少，说明苁蓉总苷确有改善氢化可的松导致的肾阳虚小鼠学习记忆障碍作用。
       　　3  结语 
       肉苁蓉及其有效成分对大脑保护作用的发现和研究，使人们对神经退行性疾病等的防治又多了一件有力武器。目前，针对肉苁蓉及其有效成分的研究极有可能产生出防治阿尔茨海默病和帕金森病等的新药，但与其他具有脑保护作用的中药研究相比较，针对肉苁蓉的研究尚嫌薄弱，范围亦较局限。上述多种脑保护作用及其机制研究尚缺乏整体动物实验的有力支持，肉苁蓉可能具有的其他神经保护作用如调节神经内分泌等也需要在更广范围和更深层次上加以研究和验证。未来对肉苁蓉及其有效成分的进一步研究需要药理与化学手段的结合、新技术与新方法的应用、整体与离体实验并重以及临床和基础研究的互相借鉴，以使这一领域的获得长足进展。
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       基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.30560171）
       (石河子大学药学院，新疆  石河子  832002)