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       【摘要】 
       目的观察益肾强心方对慢性心衰大鼠神经内分泌和血流动力学的影响。方法以皮下大量注射异丙肾上腺素（ISO）的方法制备慢性心衰大鼠模型。造模成功后，连续给药4周，测定血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、去甲肾上腺素（NE）的含量，测定左室内压峰值（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）、左室内压上升最大速率（+dp/dtmax）、左室内压下降最大速率（－dp/dtmax）、心率（HR）和心脏重量指数。结果益肾强心方能显著降低慢性心衰大鼠AngⅡ和NE水平，可明显改善慢性心衰大鼠的LVSP、LVEDP、+dp/dtmax、－dp/dtmax、HR和心脏重量指数的异常变化。结论 益肾强心方是防治慢性心衰（CHF）的有效药物。
       【关键词】  益肾强心方 慢性心衰 大鼠 神经内分泌 血流动力学
       
         　Effects of Yishenqiangxin Fang on Neuro Endocrine Activation and Hemodynamic Parameters of Chronic Congestive Heart Failure Rats
        LI Yongmin, LUO Fei, HE Jin, CHANG Hong
        (Hebei North University,Zhangjiakou 075029, China)
        Abstract：ObjectiveTo study the effects of Yishenqiangxin Fang on neuro endocrine activation and hemodynamic parameters of chronic congestive heart failure rat model. MethodsA model of heart failure was induced by subcutaneously injection of large dose of ISO in the study.The drugs were taken by oral gavage for 4 weeks.ResultsCompared with model group, Yishenqiangxin Fang could increase the levels of plasma AⅡ,NE and improve  LVSP，LVEDP，+dp/dtmax，－dp/dtmax，HR and heart weight index of  congestive heart failure rats. ConclusionYishenqiangxin Fang is an effective drug in treating CHF.
        Key words：Yishenqiangxin Fang；  Congestive heart failure;  Rats；  Neuro-endocrine activation；  Hemodynemics
        慢性心衰是一种复杂的临床综合征，是各种心脏结构或功能疾病损伤心室充盈或射血能力的结果，以心脏功能异常、运动耐力下降及神经内分泌系统激活为特征。我们在临床实践的基础上，确立了“益肾强心、化瘀利水”的慢性心衰治则，精心筛选药物，组成中药复方。本实验观察了益肾强心方对慢性心衰大鼠神经内分泌和血流动力学的影响，以阐明益肾强心方的作用机理。
       1  材料与方法
        1.1  材料  雄性Wistar大鼠50只，体重180～200  g，购自河北省实验动物中心。益肾强心方由生晒参10 g，制附子6 g，葶苈子12 g，黄连10 g，桂枝10 g，白芍10 g，麦冬10 g，泽泻15g，丹参15 g，炙甘草6 g组成，水煎浓缩为1∶2煎液即每毫升含生药2 g，药物购自北京同仁堂药店。盐酸异丙肾上腺素购自上海禾丰制药有限公司，卡托普利购自常州制药厂有限公司，生化试剂盒由北京中杉金桥生物公司提供。
        1.2  方法  随机取10只大鼠为正常对照组，慢性心衰大鼠模型的制备参照文献［1］方法略加改进并经预实验进行证实，即采取皮下多点注射盐酸异丙肾上腺素注射液的方法。第1天按20 mg/kg，第2天按10 mg/kg，第3～12天按5 mg/kg的剂量连续皮下给药。然后，随机取2只正常大鼠、4只模型大鼠测定血流动力学指标。两组指标差异明显，确认慢性心衰模型制备成功。随机分为模型对照组、卡托普利对照组及益肾强心方大、小剂量治疗组，每组8只。以人与大鼠体表面积等效剂量比折算的给药量作为益肾强心小剂量组，扩大2倍作为大剂量组，每天灌胃1次，连续4周，卡托普利组按45 mg/kg溶于蒸馏水，正常对照组及模型对照组灌服蒸馏水，量同其余组。
        1.3  观测指标  见表1。    
        1.3.1  血流动力学指标测定大鼠腹腔注射20%乌拉坦麻醉（1 ml/100 g），分离右侧颈总动脉，插入自制的心室导管（充满1%肝素），插入左心室，用北京微信斯达Pclab实验记录分析系统描记记录左室内压峰值（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）、左室内压上升最大速率（+dp/dtmax）、左室内压下降最大速率（－dp/dtmax）和心率（HR）。
        1.3.2  血浆AngⅡ、NE测定右侧颈总动脉取血，采用放免法测定AngⅡ、采用HPLC法测定NE含量。
        1.3.3  心脏重量指数按同一位置摘取心脏，精密称重，计算心脏重量指数（心重mg/体重g）。
        1.4  统计分析  组间数据用±s表示，采用SPSS 12.0统计分析软件以方差分析进行统计处理。
       2  结果
        2.1  大鼠一般状态  除正常对照组外，其余各组造模大鼠均出现倦怠乏力、厌食消瘦、脱毛便溏、气喘易激等症状，与慢性心衰的临床症状基本吻合。其中模型对照组一般状态最差，活动明显下降，气喘水肿等症状显著，卡托普利组、益肾强心大、小剂量组大鼠一般状态尚可，活动较多，症状明显改善。
        2.2  益肾强心方对血流动力学的影响  见表1。在心重指数、LVSP、LVEDP、+dp/dtmax、－dp/dtmax、HR等各项指标中，模型对照组与正常对照组比较，差异有显著统计学意义（P<0.01），说明造模成功。益肾强心方大、小剂量组与模型对照组比较，除小剂量组对HR的影响不明显外，均有良好改善作用，差异有统计学意义（P<0.05），治疗效果接近卡托普利对照组，说明益肾强心方对慢性心衰血流动力学有良好的改善作用。表1  益肾强心方对血流动力学的影响与正常对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01； 与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；n=8
        2.3  益肾强心方对AngⅡ,NE的影响见表2。模型对照组AngⅡ,NE含量明显升高，与正常对照组比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）。益肾强心方大、小剂量治疗4周后，可明显降低AngⅡ，NE含量，与模型对照组比较，有统计学差异（P<0.05），对AngⅡ的影响和卡托普利对照组相近，对NE的影响优于卡托普利对照组。说明益肾强心方对慢性心衰神经内分泌失调有良好的改善作用。表2  益肾强心方对AngⅡ，NE的影响与正常对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；n=8
       3  讨论
        肾素-血管紧张素系统（RAS）是调节血压、体液容量和电解质平衡十分重要的系统，RAS的作用主要通过AngⅡ来完成。慢性心衰时体内发生一系列神经内分泌改变，交感神经兴奋，NE增高及AngⅡ水平升高，心输出量增多，血流速度加快，内脏血管收缩，刺激心肌细胞生长及正性变时变力效应，心肌耗氧量增加，但是NE、AngⅡ长期激活则加速心室重构，诱发心律失常，加重心力衰竭。NE释放更增加交感神经活性，激活RAS系统，导致心肌细胞增生，神经内分泌失调是慢性心衰心室重构的重要原因［2］。慢性心衰伴有左室内压下降、左室舒张末压升高、心脏重量指数增加（心肌肥厚）等主要病理改变［3］。本实验通过半致死量异丙肾上腺素（ISO）连续皮下注射的方法复制慢性心衰大鼠模型。ISO可使大鼠心肌组织细胞内Ca2+浓度升高，诱导心肌细胞肥大，心肌缺血坏死，广泛纤维化，心功能降低，引起类似慢性心衰的病理改变。
        慢性心衰属中医“喘咳”“水肿”等范畴，我们在临床实践基础上，提出了“心肾同病、营卫不和、瘀结水停”的慢性心衰病机假说，确立了“益肾强心、调和营卫、化瘀利水”的治疗原则。以附子汤、桂枝汤、交泰丸、炙甘草汤等名方为基础，精心药物筛选，组成“益肾强心”方，由人参、附子、葶苈子、黄连、桂枝、麦冬、白芍、泽泻、丹参、炙甘草等组成。全方心脾肾合治，温而不燥，滋而不腻，攻利而不伤正，以期益肾强心、利水活血、平调阴阳、逆转心肌肥厚。现代药理研究认为去甲基乌头碱、葶苈子碱、人参皂苷等方中主要有效成分均有强心、平喘、利尿等作用。本实验研究表明，益肾强心方对慢性心衰神经内分泌和血流动力学有良好改善作用，阐明了该方治疗慢性心衰的基本作用机理，为进一步研究奠定了基础。
       【参考文献】
         ［1］ 沈 雁，曹洪欣，周景华.温心胶囊对慢性心功能不全大鼠心功能和心肌基质金属蛋白酶组织抑制物21表达的研究［J］.上海中医药杂志，2005，39（5）：55.
       
       ［2］ 宋婷婷，方素清，姜 凯，等.慢性心衰RAS系统激活与气虚血瘀证的相关性［J］.中医药学刊，2005，23（12）：22.
       
       ［3］ 马晓斌，王杨慧，刘建勋，等.参芪益心颗粒对慢性心力衰竭大鼠血流动力学的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2007，13（11）：27.