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       【摘要】 
       通过论述痿病的病理机制，详细探讨马钱子治疗痿病的作用机制，并结合赵建军教授治疗痿病的经验，提出采用现代研究手段，确定马钱子的有效及安全剂量，对有毒中药的安全用药提出研究假说，为马钱子的进一步应用提供研究方向。
       【关键词】  马钱子 痿病
       
       痿病是临床上的常见、难治疾病，无论中西医都没有理想的治疗方法与药物。马钱子是一味有毒中药，具有通络止痛、散结消肿的功效，在临床上治疗各种疑难疾病有较悠久的历史，但由于受到其毒性较大的影响，限制了其在临床上的广泛应用，而且，由于不合理用药，造成的中毒事件屡见不鲜。本文对马钱子治疗痿病的现状进行总结和分析。
       1  痿病的研究
        痿者，手足软弱无力，纵缓不收也，即所谓手瘫脚软之意。早在春秋战国时期《黄帝内经》就首先提出了“痿”的概念，并详细地阐述了痿病的病因病理、分类、临床表现及其治疗原则等内容，为后代研究痿病奠定了理论基础。《素问·痿论》云：“五藏使人痿，何也？”这里的“痿”，就是指以肢体痿弱不用为主要临床表现的痿病。虽然后代医家关于痿病的名称多有不同称谓，如《医钞类编》称厥痿，《医林改错》中称瘫痿，《见智录续编》中称缓风等，但基本上都是指此义而言，鲜有逸出《内经》之义者。目前关于痿病的分类没有统一的规范，《素问·痿论》根据受病脏腑和五体相应的关系提出：心气热生脉痿，肝气热生筋痿，脾气热生肉痿，肾气热生骨痿，肺热叶焦发为痿躄。后代医家据此将痿病分为“五痿”，即皮痿、脉痿、筋痿、骨痿、肉痿，并以此作为痿病的命名与分类之依据。但也有医家提出与此不同的观点：元代朱震亨在《脉因证治》中称痿为软风；明代方隅在《医林绳墨》中提出了风痿、湿痿和热痿的概念；清代的李用粹在《证治汇补》中进一步发挥了方隅的观点，将痿病分成湿热痿、湿痰痿、气虚痿、血虚痿、阴虚痿、血淤痿、食积痿和痢后痿，是现存古医籍中依据痿病病因、病机和病理特征对痿病进行最为细致的分类；清代秦皇士在《症因脉治》中首次提出了外感痿和内伤痿的概念，从而使痿病的分类较之前人更为全面。
        痿病的病因分内因与外因两个方面。内因当责之于人体正气亏虚，脏腑、经络功能不足及经血亏损，这是诸痿由生之本。《圣济总录》云：“盖由真气虚弱，为风湿侵袭，久不差，入于经络，搏于阳经，致机关纵缓，不能维持，故全身体手足不遂也。”《临证指南医案·痿》则明确指出本病为“肝肾肺胃四经之病”。陈无择云：“痿因内脏不足所致，诚得之矣。”有此病理基础，而复随情妄用形体，房劳过度，或喜怒不节，七情内伤，或饮食失宜，内伤脾胃，或起居失调，外感六淫邪气等均能致痿。概括起来，痿病的病因不外“虚”与“邪”，而以“虚”为主。
        关于痿病的病机方面，历代医家对此论述颇多。从古今关于痿病的病因病机论述来看，并未独从虚论，如《素问·生气通天论》云：因于湿，首如裹，湿热不攘，弛长为痿。再如朱丹溪提出痿病有湿热、湿痰、气虚、血虚、淤血等《丹溪心法·痿》。
        关于痿病的治疗，早在《内经》中就明确提出“治痿独取阳明”的治疗原则，一直为历代医家所重视。在痿病的针灸治疗上《素问·痿论篇》中还有“各补其荥而通其俞，调其虚实，和其逆顺，筋脉骨肉，各以其时受月，则病已矣”的论述。元代朱丹溪在《内经》及前人论治痿病的基础上，提出了“泻南方，补北方” 的治疗原则。以上之法历来为后世医家所推崇。对于痿病的治疗少有突破。
       2  马钱子的研究进展
        2.1  历代文献对马钱子的研究马钱子，又称番木鳖，系马钱科常绿乔木植物马钱(Strychnosnux-vom ical)及同科木质大藤木皮氏马钱(云南马钱)( Strychnospie  rriana A.W.Hill)的成熟种子。主要成分为生物碱，包括士的宁碱、马钱子碱等。此外还含有番木苷、脂肪油、蛋白质及绿原酸等。
        马钱子味苦、性寒、有毒、归肝脾经。具有通络止痛、散结消肿之功效。临床多用于瘫痪麻木、风湿顽痹、跌扑损伤、痈疽肿痛。马钱子最早记载于《内经》，言其：“苦寒，无毒，归肝脾经”，主要功效散结消肿，通络止痛。《本草原始》载：苦寒，有大毒。能治“伤寒热病，咽喉肿痛，消痞块”， 1995年版《中国药典》将马钱子的性味由原来的苦寒改为味苦性温。《串雅补》曰：“能钻筋透骨，活络搜风”，《现代中华药海》曰：“通络、强筋、散结、止痛、消肿解毒。《外科全生集》谓其“能搜筋骨入箭之风湿，祛皮里膜外凝结之痰毒。”孙望林在 《良朋汇集》中单用马钱子治疗半身不遂。《现代实用中药》用以治疗手足麻痹、半身不遂、小便不禁或自遗等，疗效满意。《中药大辞典》中记载其可用于治疗面神经麻痹，重症肌无力等症。《医学衷中参西录》中，张锡纯对其倍加推崇，盛赞：“马钱子为健胃妙药，一其开通经络，透达关节之力，实远胜于他药”，“又能润动神经，使之灵活”，而用之于中风瘫痪之疾，他的“振颓丸”，就是以制马钱子为主要成分来治疗肢体颓废不用的。《本草经疏》对其使用提出了“气血虚弱，脾胃不实者，慎而用之”的告诫。马钱子的主要活性成分是生物碱，其中士的宁(strychnine)和马钱子碱(brucine)含量最高，且为主要的有效成分。此外还含有一些微量生物碱， 如士的宁氮氧化物(strychnine N-oxide )、马钱子碱氮氧化物(brucine N-oxide)、伪士的宁(pseudostrychnine)、伪马钱子碱(pseudobrucine)等［1，2］。
        2.2  主要成分的药理作用马钱子具有明显的中枢兴奋作用及镇痛作用。其中枢兴奋作用的主要有效成分为士的宁，其镇痛作用的主要有效成分为马钱子碱。
        2.2.1  神经系统药理作用士的宁具有兴奋脊髓反射的作用。低剂量给药时，动物脊髓反射兴奋性提高。剂量增加时，可导致强直性惊厥，甚则因呼吸肌强直性收缩而窒息死亡。治疗量士的宁可缩短脊健反射时间，提高反射强度，但不破坏脊髓中枢的交互抑制过程。中毒剂量的士的宁能破坏脊髓中枢的交互抑制过程，导致强直惊厥。另外对血管运动中枢、迷走神经中枢、呼吸中枢、咳嗽中枢均有兴奋作用。小剂量的士的宁能加强皮质的兴奋过程，促使处于抑制状态的病人苏醒，还能提高味觉、触觉、听觉、和视觉等感觉器官的功能。
        Pesce实验证明士的宁可选择性阻断脊髓运动神经元和中间神经元的突触后抑制及闰绍细胞对运动神经元和中间神经元的突触后抑制，从而减弱或消除对抗肌间的交互抑制，兴奋脊髓，加快神经冲动在脊髓中的传导，增加肌张力［3］。马钱子对整个中枢神经系统均有兴奋作用，首先兴奋脊髓的反射机能，其次兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢，并能提高大脑皮质感觉中枢机能，兴奋迷走神经。李晓天等［4］研究发现小鼠静脉注射及口服马钱子碱后，心、肝、脾、肺、肾、胃、骨骼肌以及脑和脂肪组织中均有不同程度的分布，说明给药在小鼠体内分布广泛，并且充分证明了马钱子碱可穿透血脑屏障对中枢系统产生作用。士的宁还可提高延髓呼吸中枢、血管运动中枢的兴奋性，使血压升高，呼吸加深加快，以及提高大脑皮质感觉中枢的敏感性，促使处于抑制状态的病人苏醒［5］。   
        2.2.2  镇痛作用马钱子中马钱子碱的含量仅次于士的宁，其毒性较士的宁小的多，马钱子碱对感觉神经末梢有麻痹作用，极大剂量时，可阻断神经肌肉传导，呈现箭毒样作用［6］。近期研究表明，马钱子碱的中枢镇痛作用比士的宁强，朱建伟等［7］研究，马钱子碱ip具有显著的镇痛作用,其镇痛作用强度与给药剂量呈正相关,其20 mg·kg-1ip的药效强度与吗啡10 mg·kg-1ip相当，马钱子碱具有肯定的镇痛作用,其药效强度较高,维持时间较长。
        2.3  临床研究
        2.3.1  中风偏瘫脑血管疾病况时祥［8］研究了马钱子对脑卒中早期的康复治疗作用，实验组 75例在对照组的基础上加用马钱散。结果显示两组 30 d后总体疗效分别为95％和80％，实验组优于对照组（P﹤0.01），实验组不同证型间疗效比较，以气虚血淤证、痰淤互结证优于痰热腑实证、阳亢风扰证，提示马钱子对脑卒中早期有一定作用，尤宜于无明显热象者。刘金池［9］用制马钱子，配伍僵蚕、全蝎等药治疗半身不遂100例，痊愈24例，基本痊愈33例，显效32例，有效11例，总有效率100%，提示病程越短效果越好，疗程越长疗效也越明显。
        2.3.2  肌肉疾病裘昌林［10］用炙马钱子治疗重症肌无力8例，结果全身型重症肌无力治愈4例，好转1例，无效1例，眼肌型重症肌无力2例均无效。吴军［11］用马钱子粉配合黄芪桂枝五物汤治愈侧索硬化性肌萎缩1例。
        2.3.3  脊髓损伤士的宁对脊髓具有高度的选择作用，能使脊髓反射的兴奋性增高。梁明［12］运用马钱子配合补气滋阴壮阳的中药对进行性肌营养不良、重症肌无力以及脊髓非完全断裂损伤所致的肌肉萎缩和感觉丧失进行治疗，取得了满意疗效。陈祖平等［13］用香油炸或砂炒马钱子至焦，外观为棕黄色，研末装入胶囊，以4～5周为1个疗程，停药1周后，续第２疗程，共治疗外伤性脊髓损伤18例，痊愈4例，显效7例，有效5例，无效2例，总有效率88.9％。
        综上所述，马钱子在神经系统疾病有着广泛的应用，但均为小样本的文献报道，缺乏大宗病例及实验研究，因此有必要对其进行深入研究。
       3  现状与思考
        痿病的范畴所纳甚广，包括西医的多发性神经病、急慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、急性脊髓炎、脊髓空洞症、重症肌无力、肌营养不良等等很多疾病。这些疾病虽然在病因病机、起病形式、发病特点及转归预后等各个方面均存在着很大的差异，但是它们都有不同程度的肢体痿废无力的共同表现。
        赵建军教授以脑髓病理论为指导，认为络脉不畅，神经不能传导，经络淤滞是本病发生的病理机转，可见于痿病病理演变的过程中，临床上以注重通经法的应用，络脉气机通畅，经气充足，流转于督络，则邪气得除，筋脉肌肉得养，肌力恢复，往往能取得较好的疗效，而通经效果较好的药物应首选马钱子。
        由于马钱子毒性较大，临床上中毒事件屡见不鲜，限制了马钱子的应用。另外，炙马钱子由于受到生品马钱子产地、炮制方法、炮制质量、贮存的不同，甚至是同种马钱子因产地、采集、贮存等因素也存在着质量差异，毒性强弱也可能不同，导致炙马钱子中各种生物碱含量不同，甚至有较大的差异，临床上无法统一炙马钱子的用量，直接影响其临床应用推广。
        研究马钱子的量效关系是使这味中药更好地应用于临床的需要。在一定范围内，疗效与剂量成正比关系。同一药物随着剂量的递增，药物效应也相应增加，这种剂量与效应的关系叫做量效关系。剂量是预计疗效的准绳，疗效是检验治疗成败的标准。对于有毒性的药物，剂量更是安全用药的保证，既要达到治病目的，又不至于中毒或产生不良反应。
        通过进行实验研究，对马钱子中的主要有效成分进行系统研究，确定有效剂量及安全剂量范围，并对马钱子治疗痿病的作用机制进行研究，是使有毒中药马钱子更好地应用于临床的一个研究方向。
        
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