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       【摘要】 
       对方药新用研究的历史沿革及近20年研究的现状和进展进行了概述，认为由于历代医家从理论、临床、实验及多学科等方面对方药新用的研究，使方药的功效、适应范围得到了拓展；此外，就如何在方药新用的理论和应用研究领域有所创新提出了思路及方法，认为经方和效方的文献整理和挖掘是研究的理论源泉，探索方药配伍规律是其理论研究的主轴，而临床实践是发现其新用和效用检验的必要手段，多学科协作参与进行方药物质基础研究以及引进分子生物技术是方药新用研究创新的关键。
       【关键词】  方药新用 中医药发展史 理论研究 临床研究 多学科研究
       方药新用的研究自古以来是中医药研究的重要核心内容之一。《黄帝内经》“十三方”和汉·张仲景《伤寒论》载“113方”问世以来，历代医家通过对方药效用的不断总结、归纳、探讨、研究和拓展，促进和推动了中医方药学的发展。随着世界日新月异的变化和现代科技及医学科学的迅猛的发展，对方药新用的研究呈现出蓬勃、活跃的良好势头。但如何继承传统方剂的效用和理论，如何拓展方药的治则范围，如何创新方药的理论思想和应用方法、并探索新的功效主治及适应范围，已成为方药研究与发展中不可忽视的重要课题。本文结合方药新用的研究历史和现状，就如何开展方药新用研究的思路和方法进行研讨。
       1  方药新用研究的历史沿革
       追溯方剂、中药学的发展史，从马王堆汉墓帛书《五十二病方》的出现，已显示了方药学的萌芽。自先秦、春秋时期《黄帝内经》的诞生，其理论奠定了方剂学的基础，而《伤寒论》的问世则标志着方剂学科体系的形成。自此，对方药功用的研究成为历代医家对经方继承和发扬的主要内容之一。至晋隋唐宋时期，方剂学发展盛况空前，晋·葛洪的《肘后方》已有详细的载方论效。唐·孙思邈的《千金要方》共30卷，133门，载方五千三百余种，其《千金翼方》则补充了前者的不足，共30卷，189门，载方、证、论二千九百余首/条。唐·王涛的《外台秘要》共40卷载方六千余首。 宋·王怀隐的《太平圣惠方》共100卷载方16 834首。宋·赵佶的《圣济总录》载方二万余首。上述众多的方书对古方功效进行整理，对主治进行分类归纳，在继承的基础上，阐幽发微，有补前人所未备，亦有独辟蹊径、创新发挥。金元四大家的学术争鸣和流派的形成，正是对传统方药治则功效理论的发展。明清时代，方药研究得到了迅猛发展，明代朱棣编著的《普济方》载方61 739首，为我国古代方书收载方剂数量之首。清代温病学的创建，对温热病方剂的应用和研究，使传统方剂功效理论得到了继承和发扬并有所创新，如明·吴昆的《医方考》，全书六卷，收集历代常用方七百余首，按病症分为中风、伤寒、感冒、暑湿、瘟疫等四十四类，对方药“揆之于经，酌以已见，订之于证，发其微义”，对方药的功用提出新的思想和观点。清·汪昂的《古今名医方论》对众多前人古方的功效进行探讨、论证、发挥。清·《医学源流论》将经方中通阳益气、滋阴养血的“炙甘草汤”化裁，创新了滋阴养液、主治真阴欲绝的“加减复脉汤”和滋阴潜阳、主治虚风内动的“三甲复脉汤、以及滋阴熄风、主治虚风内旋的”大定风珠、滋阴生液、主治津枯便秘的“增液汤”等4张方剂，此类众多医家对经方的发挥和新用，推动了方药学的发展。20世纪初，西方医学的传入，对方药的传统功效理论注入了新知。张锡纯《医学衷中参西录》的“镇肝熄风汤”“建瓴汤”等，在古方的基础上进行了大胆的创新，拓宽了新的方药效用。陆渊雷著《伤寒今释》，“取古书之事实，释之于科学道理”，从西医药理学角度，对伤寒论方进行了新的功用阐述。民国·左季云《伤寒类方汇编》中，通过临床研究认为，仅治“太阳表虚证”的桂枝汤，尚有调和阴阳、能内能外之用，故左氏以太阳经立论，增补了以病机为营卫不和的胸腹痛、背彻痛、通身寒冷、周身皮肤作痒、时而恶风等12种病证。至近代，对古方新用的研究，已逐渐出现了从历史的方证对应转向方病对应、从辨证论治转向辨病论治的新思维和新方法。直至近50年来，对方药新用的研究，无论在理论、临床还是在实验研究等诸多方面，获得了质的飞跃。
       2 方药新用研究的进展与现状
           
       近20年来，方药新用的研究多体现在对方剂的文献整理、理论的阐发、方剂配伍规律的新发现、药物加减后新功效的增补、药物有效成分和有效部位的证实、新的药理作用的揭示、以及多学科、多途径、多技术方法对方剂功用的前瞻性探索等诸多方面，形式多样化的研究使方药新用的研究得到了快速的进展并获得了丰硕的成果。
       2.1 理论研究
       传统的理论研究，注重对古方、经方效用的整理、校勘和辑佚、对经验效方的增补，如1996年出版的《中医方剂大辞典》（彭怀仁主编）分11分册收方十万余首；2002年国家中医药管理局组织编写出版的《中华本草》（南京中医药大学宋立人负责）共10卷，可谓为收载中国民族医药药物之大全。这类著作，对众多的方剂、药物进行了主治、功效、适应证的整理、归纳、增补、删减和详解；而1997年出版的《古方今用》（李世文、康满珍）一书则是通过临床实践对方药新功效、新主治和适应证的发现和总结，这类古方新用的研究模式促进了古方、经方的理论和功用的发展。此外，对理论文献的综述研究，一定程度上亦给寻找方药新用的苗头和发现指出了方向。笔者经中国期刊网数据库检索发现，近十余年来，对经方、验方、新方的综述性文献有四千二百余篇，其文献都为对目前或近期几年某一方药的理论、临床、实验研究的现状的概括，加以总结归纳中并予以评述，以肯定现在的成果，指出研究现状的不足，并展望未来研究的方向。此外，尚有从方证研究、用药经验的理论探讨、剂量的变化、用药方法和给药途径的改革、配伍规律等多方面的理论研究［1］中，发现和产生新观点、新思想，总结新方法，探索新疗法。理论研究是从综合中总结经验，从不足中寻求改良，从肯定中寻找发展，从难点中思索突破，为方药新用的研究提供了研究方向和基础。方药新用的理论研究无疑推动了中医药学的发展。
       2.2 临床研究
       中医药得以继承和发扬的生命力在于牢固的临床实践性基础和临床经验的撷箐，大量的方药应用于临床，并不断取得和发现新的疗效和新适应范围，是方药新用研究得以持续发展的重要因素之一。中医临床的方药研究，可谓“百花齐放”，百家争鸣，“同病异治，异病同治”的中医治则以及辨证与辨病结合的诊治方式，在方药新用的临床研究中得到了充分的体现。如金匮肾气丸本为温肾益气治疗阳痿、早泄之方药，但众多医家从不同角度临床观察发现，该方药对慢性肝炎、慢性浅表性胃炎、顽固性失眠、泌尿系结石、女性尿道综合征、复发性口腔溃疡、哮喘等多种疾病有效［2］；再如完带汤本是治疗妇女带下过多之方药，但有临床研究者根据脾胃虚弱、运化无力、湿邪为患的病机，拓展为可治疗小儿水肿、泄泻、流涎、耳聋等病证［3］。此外，尚有参苓白术散治疗特发性血小板减少性紫癜及慢性肾炎激素递减过程中反应的论载［4］；亦有运用补阳还五汤治疗植物神经功能紊乱、失眠的报道［5］，有膈下逐淤汤治疗小儿久泻、芍药甘草汤治疗咳喘、乌梅丸治疗结石、平胃散治疗盗汗、酸枣仁汤治疗胃痛等众多方药新用的临床报道［6］。上述方药临床应用的拓展，是以“谨守病机”并以“异病同治”的治则为理论基础，通过临床总结、验证或探索发现了方药新的效用，使主治、功效、适应证等范围得到了拓展，给中医临床治疗提供了新的思路和方法。
       2.3 实验研究
       运用现代实验手段、技术和方法以揭示和阐述方药的有效成分、有效组分、药理机制及其作用靶点是实验研究的主要内容之一，也是证实和发现方药新用不可缺少的重要研究方法之一。有人从中医“证”的动物模型角度着手研究，旨在通过方药的实验观察，来证实对动物中医“证”的模型的客观治疗作用和对微观指标的调节变化，在证实传统功效的同时，有时亦可发现了新的药理作用［7］。如有人运用大承气汤对腑实证的攻下作用进行了研究，在证实对急腹症动物模型客观存在攻下作用的同时，揭示了大承气汤能加速血液中内毒素的清除、抑制TNF的诱导产生、降低PGE2水平、抗过脂质氧化、抑制自由基损伤等现代作用机理，但研究同时发现该方药能使肺泡吞噬细胞增多，死亡率降低，对实验性呼吸窘迫综合征有效［8］，展示了大承气汤方药新用的拓展前景。不少学者从复方的主要化学成分含量及药物的化学结构等入手研究。如有人对生脉散方中的3味药合煎与3味药分煎的化学成分进行对比，发现人参、麦冬、五味子合煎后产生了一种新成分5-羟甲基-2-糖醛，而可能具有新的治疗作用［9］；亦有学者实验发现，半夏泻心汤不同配伍，黄芩苷的溶出不同，而产生不同的药理作用［10］。有文献表明，日本仅1993年就发表了复方研究论文103篇，对45个中药复方进行了组方配伍、药物活性、化学成分、药物代谢等进行了详细的研究，通过实验结果来阐述理论的基础上，开拓了新的功效［8］。此外，尚有众多的实验研究显示，中医方药在具有传统的解表、清热、泻下等治疗作用的基础上，尚同时存在几种以上的其他作用，如抗感染、清除内毒素、抗疲劳的药理作用［11］，对进一步开拓方药新用的临床应用性研究提供了基础和依据。
       2.4 多学科研究
       最近，随着现代科技的发展，交叉学科和边缘学科的兴起与渗透，对传统方法研究中医方药效用带来了挑战，与此同时，亦给中医药的方药研究注入新的活力。有人运用数学方法“基于人工神经网络新的高维数据归纳”的“归约算法”，利用先验的属性（方药功效）相似信息，归纳得到任意属性间的权重矩阵，引入神经网络，通过训练神经网络得到最终数据结果［12］（功效优劣的排序），该方法可以对宏观描述的功效进行数字化评价，以确定主次、新旧功效。也有人运用模糊数学方法对“梨贝合剂”的组方进行系统聚类法分析，而重新组方，提高了方药的疗效和药物的稳定性［1］。日本学者济木氏根据临床报道可能对特异性皮炎有新疗效的12个汉方，首先运用免疫方法，对动物模型用抗DNP-IgE抗体被动致敏或DMP-OVA+Alum主动致敏，研究结果发现，小青龙汤、桃核承气汤、治头疮方、白虎加人参汤的效果与西药泼尼松龙相同，能抑制小鼠致敏反应1h的速发反应（IPR）、24～48h的迟发相反应（LPR）和第8 d出现的极迟发相反应（vLPR）；而四物汤、当归饮子、黄芪建中汤仅抑制LPR和vLPR；黄连解毒汤、理气抑肝散均无抑制作用［13］，通过现代免疫学方法，筛选和证实了方药新的功效和微观机理。最近，国内有学者提出用化学组学的方法对方药的功用、适应症进行研究，通过建立评价模型和参数对有效化学物质组、有效成分群、药材和组分等，进行多维指纹图谱、药效组分指纹图谱、多组分分析、多组分定量的分析，目的是对传统方药功效客观的予以证实保留，扬弃无效方药，发现新功效； 筛选和确认有效化学物质组的方药，明确方药有效组分配伍及其机理，有利于开发组分方药；逐步进入有效成分群的层次研究，从复方中开发具有新功用的单体成分药物［14］。引入现代多学科技术方法对方药新用的研究，对中医药方剂药学的功效研究逐步走上现代化和国际化有重要意义。
       3 方药新用研究状况的评价与分析
       可以看出，方药新用的研究现状是古方新用多、文献综述多、新创经验方和效方多以及临床应用与实验结合多。古方新用扩大了古方和经方的适证应和使用范围；文献综述总结了过去和当前，肯定了成绩、指出了不足，为研究提供方向；临床经验方和效方的广泛总结，活跃了临床，为筛选新的方药提供了基础和素材；实验研究证实了客观疗效，阐述和发现了新的作用机制；多学科的介入加快了方药新用的现代化研究步伐。勿用置疑，无论从理论、临床还是从实验及多学科角度对方药新用的研究，使中医方药的功效、适应范围得到了拓展，也促进了方药研究的发展速度和内涵的深化。然而，古方新用的范围过于弥散，似乎能“包”治百病，大多是从个体角度进行个案的总结，从传统理论上阐述心得体会，尚缺乏大规模病例样本的观察和检验；文献理论研究往往偏于详解、诠释、发微和发挥，难免有以经释经、曲解和歧义之虞；综述大多也综多述少，在揣度和描述未来研究发展方面缺少明确的目标和具体的方向措施；经验方和效方以数千首的速度而大量涌现，更是鱼目混珠，加减微调几味药后而带有随意性命名的方，既可能存在重复，又可能混淆主次，加之不少经验效方缺乏按GCP原则进行多中心的临床试验，其疗效尚有待进一步扩大验证和观察；实验性研究大多是证实方药对疾病模型动物的治疗作用和方药的药理作用及药效学、药物化学分析研究，但复方的化学成分仍不十分明确，在体内产生作用的成分及其发挥作用途径研究也十分鲜见；至于引入多学科研究处于尚未成熟的探索、前瞻性研究阶段，有待进一步深入。此外，通过对方药剂型改革、给药途径的变革和改良而获得更新更佳疗效的创新方剂研究为数不多。因此，如何更好地继承、发扬传统方药的理论，如何拓展方药的治则范围，如何在临床中潜心观察、搜隐索微而寻找突破亮点，又如何在方药理论和应用方法上有所创新、并探索新的功效主治及适应范围，值得深思。
       4 方药新用研究的思路和方法
       探索传统经方、临床效方新的治疗功效、扩大适应证、不断总结筛选和创新的有效方药，发现新的药物成分、有效部位、新的药理作用是方药新用研究的方向和目标。笔者认为，对其的研究可从如下几方面入手。
       4.1  格守中医药基础理论，剖析经典方药，寻找新知尽管中医药经典著作论载有效方药众多，且后世历代医家不断汇类、发微、诠释、集成，指导着一代又一代的习医者，但时代的变化、生活习性和生态环境的改变、食谱的迥异和气候的差别以及现代物理化学因素的影响，众多新的现代疾病的发生，其致病因素、发病机理和传变途径也发生了相应改变。因此，在中医基础理论框架和基础上，针对可适用于现代疾病的经典方药，对组方结构进行剖析，探索组方原理，结合辨病理论，予以辨证观念的微调，进行用药甄选，从理论层次寻求新知。
       4.2  遵循辨证施治原则，从临床治疗中察微，发现亮点 中医药的生命力离不开临床实践，而辨证施治为其传统诊治的核心方法，但仍一成不变的停留在传统论治方法和围绕为数不多的几个“证”的病症类型上已难以适应当今的形势。故当临证治疗时，在辨证论治的基础上，既要审因论治，又要知常达变，从诊疗过程中寻找突破，从疗效意外中发现亮点，从结果总结中辨别新异，以期拓展传统方药的功效，从实践层次上总结获得方药的新用。
       4.3  运用“方药离合”模式，解析功效主次，创制新方新药传统方剂的配伍，有着君臣佐使的基本结构，而每一单味药物有着自身特定的功效，而在组合后的配方中，并非每味药物功效皆有所体现发挥，方剂功效亦并非所有组方药物功效之总和，其间存在着剂量、功效间的离合关系。中药传统效用广义上包涵驱除病因、调整病机、消除症状；而现代中药功效已延伸发展为：辨证用药-对证，对症用药-对症，特效用药-对病［15］。因此，在方药新药的组方研究中，可采用“方药离合”模式，根据疾病的需要和功效的主次，调整和改变符合中医治则理论的配伍药组的剂量；突破传统理论治则，加用从现代药理证实有现代作用机理的药物剂量；联合使用具有协同和加强传统功效和/或现代药理作用的药物剂量。在遵循原方的基础上，创制新方而获得新用。
       4.4  采纳现代设计方法，“拆方”精减、优化组合，发挥方药新用科学合理的配伍亦是提高方药效用和挖掘固有方剂潜在疗效的研究方法之一。有人提出，采用数理统计方法的正交实验来筛选复方，运用正交试验设计方案将方剂的药物组成、每味药的用量、所含有效成分等，进行反复多次的筛选试验，能进一步优化组合，提高其组方的疗效。如有学者研究发现，将血府逐淤汤进行拆方筛选，从原方11味药中，通过统计处理，精选了6味药，反而提高了临床疗效［16］。运用现代科学设计方案对经验效方进行拆减或新方的组合，不失为探索方药新用的研究方法之一。
       4.5  深化实验研究，阐述方药的物质基础，拓宽方药应用范围实验研究对方药新用机理的客观证实和新的成分发现及新的治疗前景的开拓具有重要的现实意义。笔者认为，尽管需要对方药的药效学、药动学及单体有效成分、有效部位的研究，但研究尚应进一步深化。如研究方药新作用的物质基础，可从方药体内活性成分，进行比较药效实验证明分析，探究是单体抑或是配位络合物/分子络合物诱导出母方的药效，以阐明君臣佐使组成原理和药效学物质基础［17］；亦可从细胞及分子水平分析方药各有效成分群、活性成分群、多组分药效物质作用下病理过程中各生物因素变化的效应水平；观察在不同组分、组分配比、全方组分的化学环境影响下，相关受体的生物反应特性，揭示药效组分对作用靶点的影响规律和生物学调节机制［18］。此外，随着分子生物学的发展和基因芯片技术的开展与应用，可从疾病及药物两个角度，针对疾病基因谱表达状况，寻找新药靶标，设计出特异性强、效率高的基因靶向方药，探索新的分子药理学作用机制。实验研究的深化和发展，将有效提高方药新用的研究深度和层次，促进中药现代化的发展。
       4.6 改良和创新制剂剂型，探索不同吸收途径，增强治疗效果剂型的改良和创新制剂的研制，改变了传统制剂的服药途径的不便，提高了生物吸收和利用度，也提高了原有方药的治疗效果。如对有效的传统汤、散、丸、丹、膏等剂型，经过注射剂、片剂、胶囊、巴布剂、膜剂、气雾剂等剂型的改良，既可保持原方的组方结构而体现中医辨证用药的理论基础，又可通过生产工艺和成的添加，降低某些药物的毒性成分、改变用药途径，提高有效成分的生物吸收和利用度，从而提高临床疗效。随着中药生产工艺技术和制剂研究领域的发展，中药一些新剂型的诞生，亦将是发挥方药新用的研究途径之一。
       5 小结
       综上所述，中医药方药研究的历史渊源流长，为了中医药的继承、发展和不断创新，众多的中医药专家学者在方药新用的研究领域坚持不懈的在努力、在艰辛的耕耘和探索，取得了较为丰硕的成果。然而，中医方药新用的研究任重而道远。笔者认为，经方和效方的文献整理和挖掘仍然是方药新用研究的理论源泉，探索方药配伍规律是其理论研究的主轴，而临床实践是发现其新用和效用检验的必要手段，通过现代实验研究以阐述方药新用的药效和作用机理，多学科协作参与进行方药物质分离分析、活性评价、方药物质基础及化学成分分析以及引进分子生物技术是方药新用研究过程中创新的关键所在。我们相信，随着方药基础、临床和实验研究的不断深入和发展，并随着新兴学科和交叉学科的渗透，方药新用的研究领域将迎来新的时代跨越，产生质的飞跃。
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