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       【摘要】 
       目的通过均匀设计实验优选珍珠滴丸的最佳成型工艺。方法采用均匀设计安排实验，以滴丸的圆整度、溶散时限、丸重差异为评价指标，考察滴丸成型的各主要影响因素，优选合理的成型工艺。结果最佳工艺条件为基质选用PEG6000;基质与药料的比例为2∶1，料罐温度90℃，滴头温度80℃，冷却柱管口温度50℃，滴距10 cm，滴速30滴/min，冷凝液为二甲硅油，温度为15℃。结论通过上述最佳工艺条件制得的滴丸成型良好，丸重差异、溶散时限符合《中国药典》规定，适合产业化生产。
       【关键词】  珍珠滴丸; 均匀设计; 成型工艺
       “珍珠滴丸”为中药新药，源于民间验方，由贵州地道药材羊耳菊、甘草等药味组成。民间以直接粉碎成散剂用于治疗口疮(口腔粘膜溃疡)，由于生药散剂存在质量不稳定、服用剂量不准确、有效成分难以溶出、使用不便等缺点，不利于临床推广应用。根据处方药材中化学成分的理化性质，利用新技术、新工艺进行提取分离纯化，富集活性有效成分，制备成滴丸剂，具有服用剂量准确，携带、使用、贮藏方便，质量稳定可控等优点，达到中药现代化“三小”“三效” 和“五便” 的目的。本品用于治疗口腔溃疡，病在口腔，依据中医“就近攻邪”理论，制成口含滴丸服用，药物直达病所，可提高局部粘膜对药物的吸收，起到快速、延效的治疗作用，迅速减轻或消除病人临床症状，促进溃疡面的快速愈合。经药效学试验和临床初步验证均得到满意的结果。现将“珍珠滴丸”制备工艺介绍如下。
       1 仪器与试药
       1.1 仪器DWJ-2000S-D型滴丸机(山东烟台百药泰中药科技发展有限公司)，METTLER—AE240型电子天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司) ，ZB-2崩解时限测定仪(天大天发科技有限公司)，KW-2A控温水浴锅(北京长源实验设备厂) ，DZF-6050型鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司)。
       1.2 试剂聚乙二醇4000(PEG4000)，聚乙二醇6000(PEG 6000，辽阳奥克纳米材料有限公司)，DY-201-100及DY-201-350硅油，玉米油(山东大易化工有限公司)。
       2 方法与结果[1，2]
       2.1 基质选择经试验，采用水溶性基质有利于增加本品的溶解性，便于体内吸收，故选择常用的聚乙二醇类基质，并以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000以及两者混合使用(按1∶1的比例)进行对比试验，并以滴制难易、吸湿性、圆整度(取滴丸一粒，测定其3个不同方向的径向长度，取平均值。三个径向长度中偏离平均值最远的数据与平均径向长度的比值即为圆整度，其值越接近1越好)、溶散时间(按《中国药典》2005年版规定的崩解时限的测定方法进行测定)等为评价指标进行考察， 结果以聚乙二醇6000作为基质时滴丸成型较好。
       2.2 基质与药料比例考察将药料与聚乙二醇6000按不同的比例混合，滴制成滴丸，以“2.1”方法进行评价。结果药料比例过高，滴丸无法滴制，圆整度差，易粘连，不易成型。基质比例过高，则容易滴制，圆整度好，但载药量小，服用量大。综合试验结果，选用聚乙二醇6000与药物的比例为2∶1为最佳比例。
       2.3 冷凝液的选择根据所选基质聚乙二醇6000为亲水性基质，可选用硅油、液体石蜡，玉米油为冷凝液。试验结果以DY-201-350硅油为冷凝液时，滴丸圆整度好，无拖尾、无粘连，成型较好。
       2.4 滴制方法的选择在滴制过程中，对滴丸的影响因数较多，如料罐温度、滴头温度及滴制速度、冷却柱管口温度、滴距、冷却液温度等均可能影响滴丸的成型，根据这些因素，采用均匀设计进行筛选。
       2.4.1 均匀设计实验采用U10(108)实验表，因素水平见表1。表1 U10(108)正交实验安排及结果
       2.4.2 评价指标选择以滴丸的圆整度、丸重差异为指标进行综合评价。权重系数分别为0.5,0.5，综合评分[3]=(圆整度/最大圆整度)×50+(最小丸重差异/丸重差异)×50。结果见表2。
       2.4.3 实验结果分析采用SPSS10.0统计软件进行相关分析，得相关系数矩阵。结果见表3。表2 滴制条件选择均匀设计实验表3 相关系数矩阵相关系数临界值r0.01,7=0.798,表3中因数A与F相关系数的绝对值为1,表明A与F呈负相关,其余因素间的相关系数均小于临界值, 表明因素间不相关。用逐步回归计算，得回归方程为：Y=4.062A-2.3C+0.13B-0.261D+0.055E+63.150进一步作方差分析。结果见表4。表4 正交实验方差分析
       由回归方程可知，在选定的实验水平下：因素A(冷凝液温度)和C(滴速)对滴制成型有显著影响，因素B、D、E、F对实验影响较小。随着因素A的增高(冷凝液温度的降低)、因素C的减小(滴速的降低)，因素B的升高(滴头温度升高)，因素D的降低(滴距减小)，因素E的增大(冷却柱管口温度增大)，滴丸成型性越好。因素F料罐温度基本无影响。
       根据实验分析结果，结合生产实际和操作可行性，确定滴制条件为：料罐温度90℃;滴头温度80℃;冷却柱管口温度50℃;滴距10 cm;滴速30滴/min;冷凝液温度为15℃。
       2.5 验证实验用上述优选的条件制备滴丸3批，每批20万粒，规格50mg,按《中国药典》[4]规定取样进行丸重差异和溶散时限检查，结果平均丸重分别为51.7，51，52.1 mg。丸重变异系数分别为2.7%，4.0%，3.2%。溶散时间分别为5.0，7.0，8.0 min,批次之间滴丸外观无明显差异，表明该成型工艺稳定可靠。
       3 讨论
       由于滴丸的成型受多种因素的影响，需采用多因素、多水平的试验设计，而每个因素中各水平稍有变化时，对滴丸成型会有较大影响。所以需要对每个因素取较多的水平，才能详细研究其成型的变化规律。如果采用正交设计，试验次数过多，不切合实际。基于此，本实验采用均匀设计[5]，既能满足多因素多水平试验，又能减少试验次数，根据需要还可随时增加因素所取的水平数，数据分析可用计算机处理。所以采用该实验设计是合理的。
       在本滴丸制备中，药料为干浸膏粉，制备时先取适量基质，加热使熔融，再加入药料搅拌混匀，保温条件下移至滴丸机贮液器中，滴入互不相容的冷凝液中，冷却固化成丸而制得[6]。在搅拌混匀时要注意加热温度，温度过高药料会烤糊焦化，考虑到PEG6000的熔点为60℃左右，故本实验采用水浴恒温90℃加热熔融、加入药料充分混匀，保温、滴制而得。同时为了使药粉在滴丸中均匀分散，实验中将药物浸膏粉碎并过筛，从而保证了每粒滴丸中所含的生药量是一致的。
       通过均匀设计实验优选的最佳成型工艺条件，我们通过实验室验证以及药厂中试生产，证明所选工艺简便实用，适宜于产业化生产。
       【参考文献】
         　[1] 刘华亮，袁 珂，朱建鑫，等.枸杞子滴丸成型工艺的研究[J].时珍国医国药，2009,20(3):601.
       
       [2] 于 莲，朱光怡.复方红花滴丸的制备工艺研究[J].时珍国医国药，2007,18(3):635.
       
       [3] 谢秀琼.中药新制剂开发与应用,第2版[M].北京：人民卫生出版社，2000:255.
       
       [4] 国家药典委员会.中国药典，Ⅰ部[S].北京：化学工业出版社，2005：附录10.
       
       [5] 吕圭源，王一涛.中药新产品开发学[M].北京：人民卫生出版社，1998：100.
       
       [6] 崔福德.药剂学，第5版[M].北京：人民卫生出版社，2003：156.