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       【摘要】 
       小檗碱是中药黄连的主要活性成分，具有广泛的药理作用。小檗碱能够改善胰岛素抵抗，无论是与其他药物配伍还是单体，都已经在临床上被用于治疗2型糖尿病，但小檗碱改善胰岛素抵抗的作用机制还未完全明确，有待深入研究。文章根据目前的研究进展就其机制进行综述。
       【关键词】  小檗碱； 胰岛素抵抗； 作用机制
       糖尿病是当今世界三大疾病之一，其发病率及死亡率逐年上升，已成为各国关注的公众健康难题。2007年世界权威机构统计糖尿病患者数目高达2.46亿，预计到2025年可能这个数目将达到3.33亿［1］，其中90%以上为2型糖尿病病人。胰岛素抵抗(Insulin resistance， IR) 临床上表现为血中胰岛素浓度等于或高于正常水平，但周围组织如脂肪、肝及骨骼肌等对胰岛素的敏感性降低。IR是2型糖尿病的主要的病理生理学改变之一，与此同时IR也和其他很多疾病有着密切的联系，如脂肪肝、动脉粥样硬化等［2， 3］。鉴于此，寻找和开发能够改善IR的新型药物已经成为学者们研究的热点。
         
       小檗碱（Berberine）是异喹啉类生物碱，存在于中药黄连中, 最初作为清热解毒药和抗菌药应用于临床，随着研究的深入，发现其有着广泛的药理作用［4］。小檗碱在临床上已经用于治疗2型糖尿病和改善IR，但小檗碱改善IR的作用机制还未完全明确，尚需深入研究。本文就小檗碱在改善IR机制的研究进展进行综述。
       1  小檗碱对脂肪源性细胞因子的影响
         
       脂肪细胞能分泌脂肪细胞因子或脂肪激素，对机体的生理功能有重要的调节作用，其分泌的许多脂肪因子均可引起、介导或参与炎症反应，他们在IR的发生和发展过程中起着重要的作用。
       1.1  瘦素（Leptin）IR与瘦素存在着密切的联系：瘦素作用于中枢神经系统的下丘脑，对胰岛素作用及其分泌的调控中发挥重要作用。研究显示转基因肥胖小鼠ob/ob（瘦素基因突变）和2型糖尿病db/db（瘦素受体基因突变）小鼠模型都伴随明显IR ［5］；但另一方面，脂肪组织，尤其是内脏脂肪对瘦素具有高度敏感性，在瘦素作用下脂解反应增强，释放大量游离脂肪酸（Free fatty acid，FFA），引发IR ［6］。此外，瘦素还能够直接抑制胰岛素分泌和胰岛素原mRNA的表达［7］，从而诱发IR。周丽斌等［8］通过观察小檗碱对脂肪细胞瘦素基因和蛋白表达的影响发现，小檗碱能够明显抑制脂肪细胞瘦素的分泌，这可能是小檗碱改善IR的分子作用机理之一。
       1.2  脂联素（Adiponectin）脂联素是由成熟脂肪细胞特异性分泌的蛋白质，目前越来越多的临床资料显示血浆脂联素水平与胰岛素敏感性独立相关，敲除脂联素基因的小鼠与对照组相比有明显的IR ［9］。谷卫等［10］检测经小檗碱处理后3T3L1脂肪细胞脂联素mRNA的表达发现小檗碱使脂肪细胞脂联素的表达增加。
       1.3  抵抗素（Resistin）抵抗素是一种多肽类激素，特异性达于白色脂肪组织，是联系肥胖与2型糖尿病的重要信号分子，目前抵抗素与IR的关系的研究结果不一，多数支持抵抗素与IR呈正相关，但也有呈负相关或不相关的报道。周丽斌等的研究同样发现小檗碱可直接抑制离体脂肪细胞抵抗素的基因表达，这可能与其改善机体的IR作用相关［8］。
       1.4  C反应蛋白（Creactive protein，CRP ）CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后肝脏产生的一种急性时相蛋白(Acute phase protein，APP)。通常脂肪细胞分泌的细胞因子白细胞介素6(Interleukin6，IL6)和肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factoralpha，TNFα)刺激肝脏合成CRP。有研究表明具有正常空腹血糖水平的老年人数年后发现CRP基础水平较高者易发生糖尿病［11］，因此CRP被认为是2型糖尿病发病的危险因子，其与IR程度呈正相关。研究表明，小檗碱能够显著降低IR动物模型血浆中的CRP［12］。
       1.5  视黄醇结合蛋白（Retinol binding protein 4，RBP4）RBP4 在肝脏和脂肪组织合成，人们最初认为RBP是一种转运蛋白，能够将维生素A转运至靶组织。但是最近发现RBP4与肥胖、2型糖尿病以及IR有密切的关系，葡萄糖转运蛋白4（Glucose transporter 4，GLUT4）基因被敲除的小鼠体内血浆中RBP4增加，增加的RBP4损伤肌肉中胰岛素信号传导，增加肝糖的输出［13］，所以降低血浆中的RBP4可能是一种阻止和治疗糖尿病的有效策略［14～16］。ZHANG Wei等［17］发现小檗碱能明显下调血浆中的RBP4，提示其可能通过降低血浆RBP4水平、上调GLUT4的表达而治疗2型糖尿病。
       2  小檗碱对炎症因子的影响
         
       炎症因子在胰岛素的发生发展中起着关键的作用。据报道，IL6、 TNFα两种炎性因子可以通过多种分子机制导致IR ［18］。BongHyuk Choi报道小檗碱下调3T3L1细胞中IL6、TNFα水平［19］。郝钰等［20］发现小檗碱能抑制IL1 和TNF激活的内皮细胞与多形核白细胞(Polymorphonuclear leukocyte，PMN)的黏附，拮抗这两种细胞因子的作用。高志强等［21］利用高果糖饲养诱导的大鼠IR模型观察到小檗碱降低了IR大鼠TNFα mRNA的表达。这些结果说明，小檗碱抗炎作用可能是改善IR的作用机理之一。
       3  小檗碱对胰岛素信号转导障碍的影响
       3.1  磷脂酰肌醇(3)激酶途径（Phosphatidylinositol 3kinase，PI3K）PI3K途径是是胰岛素信号转导的主要通路之一。当胰岛素与靶细胞表面的受体(InsR)结合，InsR即发生自身磷酸化并激活内在的酪氨酸激酶，导致IRS1等酪氨酸残基磷酸化，激活PI3K，加速GLUT4从胞内易位至胞膜，调节肌细胞、脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的摄取［22，23］(见图1)。一旦这一信号转导过程某一环节障碍就可引起IR。陈广等［24］发现小檗碱干预的2型糖尿病大鼠骨骼肌组织PI3K的p85亚基和GLUT4蛋白表达显著增加，提示小檗碱对2型糖尿病的治疗效应可能与PI3K途径有关。
       3.2  IKKβ（Inhibitor of κB kinase β）IKKβ通路是组织炎症的关键通路之一。IKKβ，一种Ser/Thr蛋白激酶，与IR的发生和发展有着紧密的联系，并已经成为研究改善IR的一个新的靶点［26］。Ping Yi等［12］利用棕榈酸刺激3T3L1细胞造成IR，观察小檗碱对棕榈酸诱导的IKKβ Ser181和NFκB p65蛋白影响，结果小檗碱能够抑制IKKβSer181磷酸化和NFκB p65磷酸化，提示小檗碱改善FFA诱导的3T3L1 IR的靶点可能是IKKβ。
       4  其他
          
       肝细胞核因子4α（Hepatocyte Nuclear Factor 4α，HNF4α）与2型糖尿病关系密切，且IR大鼠肝脏HNF4α表达减少。有学者报道，小檗碱促进HNF4α的表达，这也可能是小檗碱可改善IR机制之一［27］。殷峻等［28］报道，小檗碱能降低血清和组织中的甘油三酯和血清FFA水平，改善IR 。
       5  结语
       随着糖尿病、动脉粥样硬化等与IR相关的疾病日益增多，寻找安全、有效、可长期服用的治疗药物已经是各国研究的热点。从植物中寻找活性成分成为一种有效、可行的途径。较具代表性的是美国Louisiana State University 和其他相关机构如农业和环境中心、生物技术中心等合作进行的3个项目都源于植物或植物提取物，分别是项目1dracunculus L (俄罗斯茵陈艾的一种野生变种)，项目2中国贵州省的石莲花，项目3多酚类化合物花青素。这3项研究均针对IR和糖、脂代谢紊乱［28］。中草药的使用在我国已经有几千年的历史，人们积累了丰富的经验，从中药寻找活性成分我们具有一定的优势。研究证实来自于中药黄连的小檗碱具有良好的改善IR的作用，虽然其作用机理尚未十分明确，但小檗碱作为一种结构明确，来源广泛，临床使用安全，疗效确切的中药单体，小檗碱无疑会受到更多的关注，对其作用机制或分子靶位的深入探索可能为2型糖尿病的防治提供新的思路，为从中药或植物药中研究、开发降糖新药奠定基础。
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