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       【关键词】  中草药
       摘要：根据阿尔茨海默病发病机理的胆碱能假说及其最新的生理及病理学研究结果，对现有临床治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的特点及应用进行了概括和总结；根据中医药治疗老年痴呆及有关研究的现状，特别通过一些中药经体外酶抑制活性实验结果，论述从中草药活性成分开发新型治疗阿尔茨海默病抑制剂药物的趋势、方向及必要性和可行性。
       关键词：阿尔茨海默病 ；胆碱酯酶抑制剂 ；中草药；中医药； 活性组分
       Developing Acetylcholinesterase Inhibitors for Curing Alzheimer’s Disease   from Active Constituents of Chinese Herbal Medicines
       JIN Hong
       (College of Life Science and Engineer,Southwest University of Science and  Technology, Mianyang 621010 ,China)
       Abstract：According to the suppositions on disease function of Alzheimer’s disease(AD) and it’s new research results of physiology and pathology ,the characteristic and application of acetylcholinesterase inhibitors for treating AD in clinic were surveyed.In conjuction with present coditions of curing AD by traditional Chinese medica and basease on the test results of inhibit- acetylcholinesterase out-body,the feasibility and necessity for develop new AD drugs of acetylcholinesterase inhibitors from active constituents in Chinese herb medicines were recommended.
       Key words：Alzheimer’s disease(AD)； Acetylcholinesterase inhibitors；Chinese herb medicines；Traditional Chinese medica；Active constituents
                                                                                  　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老年痴呆中最常见疾病，属渐进性发展的致死性神经退行病变，临床表现主要为认知和记忆力不断恶化，日常生活能力进行性减退并伴有各种神经精神症状和行为障碍。最新资料报道，全球预计至少有1 500万AD患者，超过75岁以上老年人大约有19%的患者，而在85岁以上的发病率则高于40%。随着世界人口老龄化进程的加快，AD将成为继心脑血管疾病、癌症和艾滋病之后又一严重威胁人类健康和生存质量的“世纪病”和杀手。据权威资料显示AD发病率按年龄每增加5岁上升2倍，预计美国在2050年病例数将至1 320万例［1］。因此，AD现列为老年医学和老年精神病学的研究热点已不足为奇，而寻找有效治疗和改善该病的药物也成为一项紧迫的任务并成为具有国际竞争的领域。
       　　1 发病机理研究新进展
       国内外关于AD发病机理研究的最初共识是胆碱能神经功能降低［2］，即胆碱能假说。随后的研究又发现，在AD病人脑内，乙酰胆碱酯酶（AchE）常与淀粉样蛋白共分布，并能促进其聚集，通过实验证明AchE与淀粉样蛋白形成复合物，导致酶生化和药理的改变并增加淀粉样蛋白的毒性［3］，由此提示AchE抑制剂在AD病程中除提高乙酰胆碱（Ach）水平外，还可能有多重作用机理。近年来有关AD病理生理学说正在形成共识：β淀粉样蛋白（Aβ）肽的生成和蓄积是AD发病机理的中心环节［4］。实验结果表明Aβ在体外具神经毒性，并导致细胞死亡；而在神经元核团中负责维持特殊神经递质系统的细胞发生功能障碍和死亡，又可导致乙酰胆碱、去甲肾上腺和5-羟色胺的缺乏［5，6］。
       　　2 胆碱酯酶抑制剂药物的临床应用现状
       胆碱能假说提供了治疗AD的理论依据，临床试用了多种药物以提高患者脑内Ach水平以补偿其神经递质的缺失，因此AchE抑制剂是首先通过美国FDA批准上市，最早也是最成功用于临床AD治疗的一级药物，并视为轻中度AD病人的标准治疗［7］。他克林(Tacrine) 是最早获准FDA用于治疗轻中度AD的药物，但由于具有肝毒性和严重不良反应，现已很少用于临床。目前，   第2代用于广泛治疗AD的3种AchE抑制剂表现出毒性较轻和相似疗效。
       2.1 多奈哌齐（Donepezil）属中枢可逆性AchE抑制剂，但对脑组织更具选择性，对肝脏无毒性。临床表明该药可改善轻中度AD病人的症状，由于具备较他克林更强的疗效、更小的副作用及更好的中枢选择性，使其成为一个很好的先导化合物，通过对其结构改造后有望开发出更多更好治疗AD的新药。
       2.2 利伐斯的明(Rivastigmine)也属第2代AchE抑制剂，自1997年起在约70个国家上市，已在世界范围内用于5 300多例AD病人，并能和治疗高血压、Ⅱ-型糖尿病和关节炎等各种老年常见病药并用，而不会发生药物相互作用。
       2.3 加兰他敏（Galantamine）从石蒜科植物石蒜Lycoris radiata (L’ Herit)Herb中提取的雪花莲胺碱，易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AchE，对神经原性Ach有高度特异性作用，毒性较小，也被列入第2代AchE抑制剂而倍受关注。
       　　3 从丰富的中草药资源研究开发治疗AD药物
       3.1 由生物活性跟踪寻找先导化合物如上述来自植物的加兰他敏， 由于天然活性成分属于具有高度选择性和强抑制活性的第2代AchE抑制剂,因为较同类治疗AD的药物具有更小的临床毒副作用,特别是肝毒性,体现出天然活性成分有效性和安全性的特点,故进一步从中草药资源开发治疗AD的新药既是可行的也是必要的。 
       3.1.1 从中草药直接提取分离酶抑制活性成分石杉碱甲（Huperzine A； HA）是从中草药石杉属植物千层塔Huperzia serrata(Thunb.)Trev.中得到的生物碱类化合物，是一种强效、可逆性和高选择性的第2代AchE抑制剂。细胞实验表明：HA能减少β淀粉样蛋白和过氧化氢引起的神经细胞死亡。临床试验表明：HA能明显改善AD病人的记忆、认知以及日常生活能力，而临床和动物试验均未发现有严重毒副作用，尤其是未发现肝脏毒性［8］。我国是对HA研究最早和最深入的国家，也是国内开发成功上市用于临床治疗AD的药物，商品名为双益平。
 
　　植物柳珊瑚Gorgonial superogorgia Sp.中所含的柳珊瑚酸(Suberogorgin)经实验表明为选择性和可逆性的非竞争型AchE抑制剂,它与AchE的结合位点在AchE的外周阴离子部位［9］，有望开发成为有效治疗AD的酶抑制剂药物。
       3.1.2  从已知先导化合物到目标分子发展半合成药从传统中草药蛇足石杉中分离出的生物碱HA，由于在治疗AD中的极佳表现，从而激励试图研制能保持其抑制AchE效价和高选择性类似物的思路，并由此诞生了Tacrine和HA片断相结合而成的二聚体衍生物［10］，获得了一个新的双联体化合物，这一安全、高效的目标分子，它不但在增强Ach传递能力方面比单独的Tacrine和HA均强，而且毒性较Tacrine低得多，且能抑制脑内α-氨基丁酸（GABA）受体，从而提高大脑神经系统整体兴奋水平，这正是目前AchE抑制剂所欠缺的。由此充分体现了中西药的优化组合，同时也解决了石杉天然资源稀少和知识产权保护等问题而限制HA药物广泛使用。
       3.2从传统方药的筛选途径 传统中医学从古至今对神经退行性疾病已有相当程度的认识和医疗实践, 中医典籍中可寻有关理、法、方、药的描述，对AD病理和病机的认识，正如《医学心语》中说：肾主智，肾不足喜忘其前言。即认为肾与脑密切相关，肾主脑髓，肾虚则脑髓不足，因此中医对AD辨证施治主要针对肾虚、痰瘀、血瘀而以补肾、补脑、活血和通络为主［11］。据文献资料统计20世纪90年代国内治疗AD的报道中涉及的处方有30多个，用药在80种以上［12］,可见挖掘和利用这一丰富的宝库开发AD药物是有效的捷径。
       3.2.1 加强中草药抑制AchE活性的研究                    
       传统治疗AD方中应用较多的有熟地黄、山茱萸、川芎、天麻、银杏、首乌、枸杞等中药,其不同程度抑制AchE活性已有实验报道［13，14］。最近,作者将“益智灵”方中单味药进行体外AchE抑制实验,结果表明其中益智仁、丹参和石菖蒲具较强抑酶活性，与药鼠尾草S.officinalis L.和西班牙鼠尾草S.lavandulifolia Vahld 的蒸馏精油抑制AchE的报道［15］一致，同时说明中草药作为AchE抑制剂并非只是过去发现的生物碱类，其抑制AchE活性成分构效关系还有待进一步的研究，众多中药治疗AD作用的物质基础还有待于阐明。从传统方药中弄清活性成分或部位是创新药物的关键，也是我国新药研发独具的特色和优势。由此途径，才可能从浩瀚的中草药宝库中找到高效、安全的先导化合物，进一步开发出拥有知识产权的高水平抗AD新药。
       3.2.2 寻找中药中以无活性的前药形式存在的酶抑制剂美曲膦脂（Meitrifonate）原为拜耳公司开发的一种有机磷化合物杀虫剂，因发现其具有改善AD病人的行为障碍和提高认知能力的作用，于1997年底在美国和欧洲被申请用于治疗AD。Meitrifonate并无直接抑制AchE作用，但在体内可转化为具有抑酶活性的DDVP而显示强效AchE抑制剂作用［16］而提高Ach水平，是目前治疗AD药物中唯一以无活性前药形式存在的AchE抑制剂。笔者曾在以薄层色谱法进行的中药材抑酶活性成分筛选实验中［13］，也发现有迹象表明某些中药抑制AchE作用并非直接提取出的已知成分，而是经一定条件预孵后表现出抑酶活性，即抑酶活性成分以前体（Prodrug）的形式经代谢后发挥的作用。由此提示和启发中草药中还有许多未知的类似前体化合物的存在，很有必要在今后的工作中进行深入实验研究，因此寻找和开发以前药形式存在的酶抑制剂的AD药物具有极大潜力。
       　　4  结语
       目前治疗AD的方法是通过暂时改善和减慢认知功能的衰退速度来减轻病人的症状，虽然AchE抑制剂现只用于轻中度AD的治疗，但有关进一步的研究仍在深入和继续。新近的研究已提示，AchE抑制剂可能改善更晚期阶段的AD病人的认知功能［16］，即延缓认知功能的衰退或功能恶化，或者减少新的行为障碍的出现；另一方面，研究抑制β-淀粉样蛋白的生成和毒性具有重要意义，而将Aβ从淀粉样蛋白前体中释放是β和γ分泌酶，因此正在进行的这些酶抑制剂的研究很关键［17］，同时还应该看到，AD远不是一种胆碱能神经元改变引起，一种神经递质可与多种疾病相关，无论是复方、单味药还是提取的活性部位，中草药都体现出具有多靶点、多系统和多方面的协调作用。随着现代生物技术的迅猛发展，大量有关AD分子水平治疗靶点的不断发现，新一代治疗AD的酶抑制剂药物，将以实现能够显著延缓AD发病或调节疾病进展为目标。本着“安全、有效、稳定、可控”的国际制药理念，从中草药活性成分中挖掘潜在治疗作用的抑酶化合物，开发高效、高选择性和低毒副作用的AD治疗药物，将有广阔的发展空间。
       　　参考文献：
       ［1］Hebert LE,Scherr PA,Bienias JL,et al.Alzheimer disease in the US population:prevalence estimates using the 2000 Census［J］.Arch Neurol, 2003;60:1119.
       ［2］Coyle JT,Price DL,Delong MR. Alzheimer disease:a disorder of cortical cholinergic innervation［J］.Science.1983,219:1184.
       ［3］Iqbal K. Alzheimer’s disease:Biology,Diagmosis and Therapeutics［M］.New York:John Wiley & sons Ltd,1997.500.
       ［4］Hardyj, Selkae DJ.The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease:progress and problems on the road to therapeutics［J］.Science 2002,297:353［Erratum, Science 2002,297:2209］.
       ［5］Pappas BA,Bayley PJ,Bui BK,et al.Choline acetyltyansferase activity and cognitive domain scores of Alzheimer’s Patients［J］.Neuro Aging  2000,21:11.
       ［6］Palmer AM,Stratmann GC,Procter AW,et al.Possible neurotransmitter basis of behavioral changes in Alzheimer’s disease［J］. Ann Neurol 1988,23:616.
       ［7］Doody RS,Stevens JC,Beck C,et al.Practice parameter:management of dementia(an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurdogy［J］.Neurology 2001;56:1154.
       ［8］Xiao XQ,Wang R,Han YF,et al.Protective effects of huperzine A on betaamyloid(25~35)induced oxidative injury in rat pheochromocy toma cells［J］.Neurosci lett,2000,286(3):155.
       ［9］Pettigrew LC, Bieber F,LettierJ,et al.Pharmacokinetics,pharmacodynamics,and     safety of metrifonate in patients with Alzheimer‘s disease ［J］.J Clin pharmacol,1998,38;236.
       ［10］韩怡凡，Paul R Carlier,唐希灿，等.“中西交融” 治疗阿尔采默病 从石杉碱甲到乙酰胆碱酯酶新型二聚体抑制剂［A］.中药研究与开发综述-香港科技大学生物技术研究所访问学者文集［C］.北京：科学出版社， 2000：162.
       ［11］张六通.中医药防治老年性痴呆的研究现状与思路［J］.湖北中医杂志，1999，21（1）：3.
       ［12］闵知大.近几年来中医药治疗老年性痴呆的概况［M］.中药研究与开发综述香港科技大学生物技术研究所访问学者文集，北京：科学出版社，2000：136.
       ［13］黄天俊， 金虹.  薄层-乙酰胆碱酯酶法在药物分析和研究中的应用［J］.中国药学杂志，1993，28（6）：373.
       ［14］黄天俊.应用层析-酶抑制技术确定若干结构类型的中药活性成分［J］.华西药学杂志，1988，3（1）：19.
       ［15］希雨.鼠尾草与早老性痴呆［J］.国外医药植物药分册，2004，19（6）：242.
       ［16］Peng WD,Xu SB,peng X.Inhibitory effect of suberorgin on acetylchlinesterase ［J］.Acta Pharmacol, 1998,38;236.
       ［17］Tariot PN,Cammings J,Katz LR,et al.A randomized,double-blind,placebo-controlled study of the efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer‘s disease in the nursing home setting［J］.Jam Geriatr Soc 2001,49:1590.
       ［18］Seimer ER,Quinn JL,Kaye J,et al.Effect of LY450193,a functional g-secretase inhibitor on plasma and cognitive functioning in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease［J］.Am Acad Neurol 2004:101.
       基金项目：西南科技大学重大科技研究项目资助（No.ZK033129）
       作者简介：金虹(1963)，女(汉族)，重庆人，现任西南科技大学生命科学与工程学院副教授，学士学位，主要从事中药、天然药物化学及分析的教学和研究工作.
       (西南科技大学生命科学与工程学院，四川 绵阳621010)
       收稿日期：20050512；