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       【关键词】  比格
       摘要：目的观察芩栀胶囊对比格（Beagle）犬有无长期毒性作用。方法芩栀胶囊以4.0，8.0，16.0  g/kg剂量（分别相当于临床成人日用剂量的10，20，40倍），连续给Beagle犬灌胃给药28 d，停药14 d,分别称量动物体重，计算脏器系数，测定血液学和血液生化学指标，并作心电图和病理组织学检查。结果芩栀胶囊各剂量组动物的一般状况、体重、摄食量、主要脏器系数、心电图、血液学指标及血液生化学指标，与正常对照组比较，均未见明显差异；病理检查未见与药物毒性相关的主要脏器组织形态学改变；停药后也未见药物延迟性毒性反应。结论 芩栀胶囊长期用药无明显毒性，推测临床拟用剂量是安全的。
       关键词：芩栀胶囊；长期毒性；比格犬
       The Beagle Dog Chronic Toxicity Test of Qinzhi Capsule Taken Orally
       YAO Gan, HE Zongyu, FANG Taihui
       (1.College of Bioinformation of Chongqing University of Posts and Telecommunications,Chongqing 400065,China; 2.Nanjing University of TCM, Nanjing 210029,China)
       Abstract：ObjectiveTo observe the Beagle dog chronic toxicity induced by Qinzhi Capsule taken orally. MethodsThe Beagle dogs were orally given Qinzhi Capsule for 28 days with the doses of 4.0,8.0 and 16.0g（crude medicinal materials）/kg(10,20 and 40 times of clinic dose) and for 14 days of stopping administration. The Beagle dog’s weights, organ coefficients, the indexes of hematology and biochemistry were determined. The cardiogram and the pathological examination were carried out. ResultsThe outer appearance and behavior, weights, organ coefficient, the cardiogram, the indexes of hematology and biochemistry in Beagle dogs had no significant difference by comparing with control group. The pathological examination did not discover significant pathological changes related to drug toxicity and the delayed toxicity reaction after drug administration. ConclusionQinzhi Capsule has no significant toxicity for long-term administration on Beagle dogs. It infers that the drawing up doses in clinic will be safe.
       Key words：Qinzhi Capsule;Chronic Toxicity;Beagle Dog
       芩栀胶囊是采用现代制药技术研制而成的中药天然药物五类新药，具有清热泻火、解毒的功效，主治风温肺热病之肺胃火热证见身热、心烦、口渴、咳嗽痰黄等症，也可用于病毒或细菌感染引起的上呼吸道感染见上述症状者。实验研究表明，它具有明显的抗病毒、抗菌、抗炎、镇痛和解热作用，对大鼠无长期毒性作用。为了保证临床用药的安全性，本实验进行了芩栀胶囊Beagle犬经口给药1个月的长期毒性实验研究。现报道如下。
       　　1 材料
       1.1 药物与试剂芩栀胶囊（每克内容物相当于生药17.8 g），由芩栀胶囊课题组提供,规格：0.225 g/粒（黄芩苷≥85 mg/粒，栀子苷≥18 mg/粒，黄芩总黄酮≥97 mg/粒，栀子总环烯醚萜苷≥26 mg/粒），批号030914。实验前用生理盐水配成所需浓度。
       0.9%氯化钠注射液，南京小营药业有限公司，批号200309113；甲醛溶液，南京化学试剂厂，批号021201；ALT测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0353；AST测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0305；ALP测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0601；BUN测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0018；TBili测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0307；Cr测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0294；TCHO测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号9241；Glu测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0234；ALB测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0140；TP测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0139。
       1.2动物Beagle犬，南京新学人科技开发有限公司提供，检疫两周后用于实验，实验动物生产许可证号：SCXK（苏）200200028。动物分笼单只饲养，自由饮水，室温(23±3)℃，湿度45%~70％。
       1.3 仪器Vital200全自动生化分析仪，荷兰威图科学仪器公司；奥林巴斯显微镜，日本；ECG6511,NIHON KOHDEN公司；ABCVET兽用全自动血球计数仪，法国ABX公司；优利特200尿常规分析仪，桂林医疗电子仪器有限公司；THROMBOSCREEN 400C型凝血仪，美国太平洋凝血制品公司；电解质分析仪，美国MEDICA电解质分析仪。
       　　2  方法和结果［1，2］
       选取Beagle犬24只，体重5～7 kg，随机分为4组，每组6只，♂♀各半。动物单只单笼饲养。每只动物均经口喂饲给药2.5 ml/kg，正常对照组给予生理盐水，小、中、大三个剂量组分别给予4.0，8.0，16.0 g（生药）/kg的芩栀胶囊药液（分别相当于临床成人日用剂量的10，20，40倍），1次/d，连续28 d。每日观察记录Beagle犬一般状况如进食、行为活动、粪便质地等。每周称体重1次，及时调整给药剂量。末次给药24 h后，每组活杀雌雄各2只动物，进行心电图、血液学、血液生化学指标检测和病理组织学检查，对实验数据进行统计学处理。各组余下动物停药14 d后活杀，按上法进行相关指标检测。
       2.1 对Beagle犬一般状况的影响在实验期间，芩栀胶囊各剂量组和正常对照组Beagle犬的外观、行为、排泄物、摄食量等状况正常，未出现恶心呕吐、流涎、嗜睡、肌颤等现象，无一死亡，停药观察2周，亦无变化。
       2.2 对Beagle犬体重的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d，每隔7 d称体重。结果：芩栀胶囊各剂量组动物体重正常增长，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)。见表1~2。表1  对雄性Beagle犬体重增长的影响（略）表2 对雌性Beagle犬体重增长的影响（略）
       2.3 对Beagle犬血液学指标的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，取静脉血进行血液学指标检查。结果：芩栀胶囊各剂量组动物相关指标未见明显改变，均在生理范围之内，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表3~6。提示：芩栀胶囊对Beagle犬各项血液学指标无明显影响。表3 给药后28 d雄性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）表4 给药后28 d对雌性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）表5 停药14 d雄性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）表6 停药14 d雌性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）
       2.4 对Beagle犬血液生化指标的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，用Vital200全自动生化分析仪检测其血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、血糖(Glu)、总胆固醇(TCHO)等指标水平。结果：芩栀胶囊各剂量组动物相关指标均在正常范围内波动，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表7~10。提示：芩栀胶囊对Beagle犬肝、肾功能及糖、蛋白质代谢无明显影响。表7 给药28 d后雄性Beagle犬的血液生化指标（略）表8  给药28 d后雌性Beagle犬的血液生化指标 （略）表9停药14 d后雄性Beagle犬的血液生化指标  （略）表10 停药14 d后雌性Beagle犬的血液生化指标（略）
       2.5 对Beagle犬脏器系数的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，称体重，处死，解剖，取心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，称重，计算脏器系数。结果：芩栀胶囊各剂量组动物脏器系数无明显变化，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表11~14。提示：芩栀胶囊对Beagle犬主要脏器重量无明显影响。表11 给药28 d雄性Beagle犬的脏器系数（略）表12给药28 d雌性Beagle犬的脏器系数（略）表13 停药14 d雄性Beagle犬的脏器系数（略）表14 停药14 d雄性Beagle犬的脏器系数（略）
             
　　2.6 对Beagle犬心电图的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，在动物清醒状态下，描记动物Ⅱ导联心电图。结果：芩栀胶囊各剂量组动物除个别有T波倒置外，心率、PR间期、QRS间期等指标无明显变化，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表15~16。提示：芩栀胶囊对Beagle犬心电图无明显影响。表15 对雄性Beagle犬心率、PR间期、QRS间期的影响（略）  表16 对雌性Beagle犬心率、PR间期、QRS间期的影响（略）
            
　　3 讨论
       芩栀胶囊临床拟用剂量2粒/次，3次/d，7 d为1个疗程。本实验以4.0，8.0，16.0 g（生药）/kg剂量（分别相当于临床成人日用剂量的10，20，40倍），连续给Beagle犬经口喂饲给药28  d。结果：（1）与正常对照组比较，动物的一般状况、体重、摄食量、主要脏器系数、心电图、血液学指标及血液生化学指标，均未见明显差异；（2）病理检查表明，主要脏器的组织形态学正常，未见与药物毒性相关的明显病变；（3）停药14 d后进行检测，也未见药物延迟性毒性反应。提示：本品经口给药，对Beagle犬无长期毒性作用，毒性很小。鉴于芩栀胶囊未见大鼠长期毒性作用，故推测按拟定的临床给药途径、剂量和疗程用药是安全的。
致谢：感谢扬子江药业集团新药研究基金资助。
       　参考文献：
       ［1］ 中华人民共和国卫生部药政管理局.中药新药研究指南・犬的长期毒性试验［S］.1993：207.
       ［2］中华人民共和国卫生部药政管理局.新药（西药）临床前研究指导原则汇编・狗的长期毒性试验［S］.1993：201.
       作者简介：姚干(1970)，男(汉族)，四川阆中人，现任重庆邮电学院生物信息学院教授，博士学位，主要从事中药药效物质基础、作用机理及中药新药研究工作.
       (1.重庆邮电学院生物信息学院，重庆400065；2.南京中医药大学，江苏 南京210029)
       收稿日期：20050518