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       【关键词】  桂麻
        摘要：目的：揭示桂麻合方解热作用协同、拮抗关系的存在及产生的原因。方法：以耳缘静脉注射内毒素复制家兔发热模型，测量口服桂枝汤、麻黄汤及其合方后不同时间的体温采集耳缘静脉血，血液样品按环磷酸腺苷(cAMP)、前列腺素E2(PGE2)药盒要求处理。结果：家兔血中的PGE2和cAMP的变化与体温变化相平行，解热作用有协同或拮抗关系的存在。结论：桂麻合方在煎煮过程中的新整合对PGE2和cAMP含量产生影响，从而使其解热作用出现协同或拮抗关系。
        关键词：桂麻合方；发热；前列腺素E2；环磷酸腺苷
        Guima Composite Decoction"s Effects on the cAMP and PGE2 in the Serum of Experimental Fever Rabbit
        LI Jinghua, GUO Yucheng, JIA Chunhua, LI Xiaojun, LIU Xiaogang, CUI Jian
        (Chengde Medical College, Chengde,Hebei 067000, China)
        Abstract:Objective:To reveal the existence of antagonistic or synergistic relationship between compositions of Mahuang and Guizhi decoction and the reason.Methods:Copy the family rabbit fever model by iv endotoxin (ET), take the temperature at different time points after administering Guizhi decoction, Mahuang decoction and their compositions, and then collect the vein blood, detect the cAMP and PGE2 in sample according to the specification.Results:The changes of the levels of PGE2 and cAMP are paralleled to the change of temperature. There exists an antagonistic of synergistic relationships in the defervescence effect.Conclusion:The new integrations produced in the process of decocting of Guima composite decoctions have influences on the levels of PGE2 and cAMP, which makes the defervescence effect produce the antagonistic or synergistic relationship.
        Key words:Guima composite decoction;Fever;PGE2;cAMP
        合方始自《伤寒论》，由张仲景首创。张仲景所创桂枝麻黄各半汤与桂枝二麻黄一汤的相合方法存在着“先合后煎”与“先煎后合”二种形式，桂枝麻黄各半汤与桂枝二麻黄一汤药物组成相同而合方药物剂量比例不同，桂麻合方也是迄今所见最早合方，且临床疗效确切。本研究通过前列腺素E2（PGE2）和环磷酸腺苷（cAMP）含量的变化与体温变化之间的关系解释其解热方面桂麻合方中方与方间存在协同或拮抗关系而非仅为功效相加［1］及制法影响功效的药效学机理。
           1实验材料
        1.1动物日本大耳家兔，1.5～2.0 kg，雌雄各半，合格证号为scxk(京)20020005，由北京医科大学实验动物室提供。日本大耳白兔放置在(20±1)℃室温适应7 d，并连续3 d适应性测量家兔直肠温度以其均值作为基础体温。选取基础体温在38.5～39.5℃的为合格家兔备用。
        1.2药品及试剂
        1.2.1药物桂枝、麻黄、白芍、杏仁、大枣、甘草等均购自承德奇滦医药公司。
        1.2.2方剂桂枝汤、麻黄汤、桂枝麻黄各半汤先合后煎、桂枝二麻黄一汤先合后煎、桂枝麻黄各半汤先煎后合、桂枝二麻黄一汤先煎后合。提前浸泡药物2～4 h，麻黄先煎。煎煮30 min，各药剂浓缩为50%。成人剂量分别为：桂枝汤403 ml/(70 kg・d)，麻黄228.7 ml/(70 kg・d)，桂枝麻黄各半汤先煎后合316 ml/(70 kg・d)，桂枝麻黄各半汤先合后煎344 ml/(70 kg・d)，桂枝二麻黄一汤先煎后合315.3 ml/(70 kg・d)，桂枝二麻黄一汤先合后煎302.8 ml/(70 kg・d)。对照组等容量的生理盐水，桂枝汤组9.408 ml/kg麻黄汤组5.348 ml/kg，桂枝麻黄各半先煎后合组7.378 ml/kg，桂枝麻黄各半先合后煎组8.055 ml/kg，桂枝二麻黄一先煎后合组7.357 ml/kg，桂枝二麻黄一先合后煎组7.06 ml/kg。
        1.3器材与仪器LD252离心沉淀器：北京医用离心机厂；721W微机式可见光分光光度计：上海光学仪器五厂；JD2003电子天平：沈阳龙腾电子有限公司。计算机数字式体温度：欧姆龙(中国)有限公司提供，型号：MC3L；空调摇床：上海福玛实验设备有限公司，型号：KYC100B；酶标仪：芬兰雷勃公司，型号：MK3；JD2003电子天平；沈阳龙腾电子有限公司。石英双重纯水蒸馏器：重庆四达实验仪器厂；移液器：芬兰 Finnpipette；注射器(1，5 ml)；灌胃针头等。
           2实验方法
选取基础体温合格家兔，雌雄各半，于耳缘静脉注射内毒素0.5 μg・kg1注射后1.5 h测定1次肛温，选取1.5 h后体温上升＞0.8℃的家兔49只，立即按体重、性别、体温上升值分层随机分为给药组：桂枝汤组、麻黄汤组、桂枝麻黄各半汤先煎后合组、桂枝麻黄各半汤先合后煎组、桂枝二麻黄一汤先煎后合组、桂枝二麻黄一汤先合后煎组。生理盐水对照组共7组，各给予不同药物灌胃，分别于给药后1，1.5，2 h检测各时间点肛温［2］后采集耳缘静脉血，血液样品按cAMP或PGE2药盒要求处理。实验过程中要求室温控制在(25±1)℃所列资料以均数加减标准差表示，以SPSS11.5统计学软件统计。
           3结果
桂麻合方给药体温变化及cAMP和PGE2比较见表1，桂麻合方对内毒素致发热家兔模型体温下降与血浆中cAMP，PGE2降低相一致。血浆中cAMP含量变化与对照组比较：各组均有统计意义(P＜0.05)。与桂枝汤组比较：对照组、麻黄汤组、桂枝二麻黄一汤先煎后合组、桂枝二麻黄一汤先合后煎组、桂枝麻黄各半汤先煎后合组有意义(P＜0.05)。与麻黄汤组比较：桂枝汤组、桂枝麻黄各半汤先合后前组、桂枝二麻黄一汤无合后煎差异显著(P＜0.01)。与桂枝麻黄各半汤先合后煎组比较除桂枝汤组外其余各组均有意义(P＜0.05)。与桂枝麻黄各半汤先煎后合组比较，除麻黄汤其余各组均有统计意义(P＜0.05)。与桂枝二麻黄一先合后煎组比较除桂枝麻黄各半汤先合后煎组，其余各组差异有统计学意义(P＜0.05)。
        表1各组体温变化及cAMP，PGE2含量比较(±s)（略）
        从cAMP含量趋势分析，桂枝麻黄各半先煎后合组相合方剂为相加关系，桂枝麻黄各半汤合先后煎组、桂枝二麻黄一先合后煎组为协同关系。桂枝二麻黄一先煎后合组为拮抗关系。从PGE2含量趋势分析，桂枝二麻黄一先合后煎与先煎后合组、桂枝麻黄各半先合后煎组与先煎后合组均为协同作用。
           4讨论
        脑脊液中cAMP是致热原作用于体温调节中枢引起发热的介质，而且更接近于引起“体温调定点”上移的终末环节，在发热机制中起重要作用，其浓度变化与发热效应相平行［2］。而在内毒素发热的第一热相(第一高峰)时，血浆cAMP水平与脑脊液中cAMP水平同步［3］，PGE2等的发热效应是通过cAMP介导的［4］，桂枝汤组、麻黄汤组、桂枝麻黄各半汤、桂枝二麻黄一汤，其各组对内毒素致发热家兔的解热作用与血浆中cAMP与PGE2降低平行，各组方药很可能通过某种间接或直接的途径抑制体内cAMP的合成，引起PGE2浓度变化，进而抑制下丘脑体温调节中枢调定点上移而发挥解热作用。这种解热作用在不同合方中表现出相合方机的解热作用的协同与拮抗关系，可能是煎煮过程中出现了新的整合，或有新物质的产生，而这种关系又受到剂量比例的影响，表现出复杂的关系。
        此简单的药效学实验难以揭示其协同拮抗关系，更难揭示其出现协同拮抗关系的机理，但从中亦可窥其有协同拮抗关系存在之一斑。
           参考文献：
        ［1］贾春华，庞宗然，杨鹤梅，等.桂麻合方解热镇痛作用的药效学研究［J］.中国中医基础医学杂志，2004，10(8)：3232.
        ［2］李楚杰.发热机制研究的新进展［J］.中国病理生理杂志，1990，6(5)：375375.
        ［3］胡景新，李楚杰.内毒素发热时不同脑组织、脑脊液及血浆中cAMP含量变化的比较［J］.中国病理生理杂志，1990，6(1)：913.
        ［4］陆大祥，李楚杰.环磷酸腺苷在内生致热原性双相热机制中的作用［J］.中国病理生理杂志，1986，2(1)：2323.
        (承德医学院，河北 承德067000)