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       【关键词】  中药
        摘要：鉴于近年来全球结核病疫情再度上升和合成抗结核药的毒副作用较大，综述了近10年来中药及有效成分的抗结核研究概况。提出了几点建议，希望有利于促进天然抗结核药物的研究开发。
        关键词：抗结核；中药；有效成分
        近年来，全球结核病疫情再度上升，全世界现有结核病人2 000万，每年约有300万人死于结核病。我国结核病患者人数居世界第2位。2 000年全国结核病流行病学调查的结果显示，我国活动性肺结核的患病率为367/10万，每年有13万人死于结核病。数十年来，国际上针对结核菌虽已开发出近20种药物，但均存在副作用大， 尤其对肝肾的毒副作用较大，易产生耐药性等缺点。特别是近年来耐药及多重耐药菌株(multiple drugs resistant-bacilus tuberculosis，MDR-TB)的出现，更是对现有的抗结核药物提出了严重挑战。因此，从天然药物中寻找安全有效的抗结核药物，具有重要的意义。本文对近年来有关中药及有效成分的抗结核研究进行概述。
           1抗结核单味中药及其有效成分的研究
        1.1猫爪草与小毛莨内酯猫爪草系毛茛科植物小毛茛Ranuculus fernatus Thunb .的干燥块根，在中医临床上用于治疗肺结核、颈淋巴结结核、咽喉炎、肿瘤等［1］。徐瑞兰等［2］采用猫爪草胶囊加常规抗结核药物联合治疗204例颈部淋巴结结核病人，有缩短疗程，提高疗效的作用。且对异烟肼、链霉素耐药者也有一定疗效，细菌对该药本身不易产生耐药性。颗粒裂解肽(granulysin，GLS)是在细胞毒性淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)和天然杀伤细胞(NK)激活晚期被诱导表达的一种多肽，具有广谱抗菌活性，尤其是能杀死结核菌，因此，GLS基因表达的高低是CTL杀灭胞内细菌分子效能的指标之一。詹莉等［3，4］研究了从湖南猫爪草提取的有效成分小毛莨内酯(ternatolide， Ter)对临床耐药、多耐药结核，患者周围血淋巴细胞(Peripheral blood lymphocytes，PBL)中结核菌16 KDa SHSP基因表达及与PBL GLS mRNA表达的动态相关分析。结果显示Ter在有效浓度时能诱导免疫功能低下的结核休眠菌患者体外活化后的PBL GLS mRNA高水平的表达。随着GLS mRNA表达水平的升高和Ter培养时间的延长，结核菌16 KDa SHSP表达却呈递减降低，以上结果可能提示： Ter可能一方面通过减少结核菌16 KDa SHSP的表达，激活结核休眠菌恢复其对抗生素易感性；另一方面提高CTL的效应分子GLS mRNA表达的水平，活化CD8+细胞，促进其以颗粒依赖的方式裂解感染了结核菌的Mφ，从而对休眠菌感染显示出抗菌作用。提示，Ter可望作为一种新型的内源性抗生素颗粒裂解肽的诱导剂，治疗耐药、多耐药结核病。
        1.2苦参碱 苦参碱(matrine)是从中药苦参中分离出的单体生物碱，具有提高免疫力，抗病毒，抗炎、抗肿瘤、保护肝脏功能等方面的生物活性。实验结果提示苦参碱对结核杆菌标准株H37RV有抑制作用，最低抑菌浓度(MIC)值为10 mg/l。临床标本检测苦参碱药物高低浓度时，有70%在MIC范围内，还有23%为高低浓度均生长菌，可能是结核杆菌耐药株。苦参碱有降低DNA含量的功能。这可能是其抑制细菌生长的原因之一［5］。林文等［6］研究表明苦参碱的抗炎作用可能与其抑制TNF与IL6的产生有关。对有肝脏功能损害的结核病人，在抗结核治疗的同时，服用苦参碱中药制剂，既可治疗结核病，又可保肝，改善肝功能，达到加速治疗之目的。
        1.3大蒜素大蒜素是鲜大蒜所含大蒜氨酸，经大蒜酶分解产生。大蒜素含量≥560 μg/ml时，90%以上结核杆菌被杀死；≥280 μg/ml时，可杀死部分结核杆菌。含大蒜素培养基斜面上的菌落数明显少于对照培养斜面，几乎所有菌株的早期生长都受到大蒜素的抑制，特别是当大蒜素含量>140 μg/ml时，这种差异非常显著。研究结果表明，高浓度大蒜素对结核杆菌有很强的杀菌和抑菌作用，其机制可能系大蒜素能抑制结核杆菌蛋白质的合成，同时抑制细菌旋转酶而使DNA复制受阻、降解而致结核杆菌死亡。大蒜素对结核杆核药物肝损害亦有较好的预防作用，与抗结核药物同时应用，效果更佳。因此对那些肝功异常，不能应用一线抗结核药物及多耐药结核病人，大蒜素不失为一个较好的选择［7］。
        1.4黄连素黄连素 1∶4 000浓度黄连素对结核菌有抑菌作用。匡铁吉等［8］通过体外抑菌实验证实，黄连素在试管内对H37RV结核菌有抑菌作用，且随浓度高低而表现出不同的活性：高浓度时100 μg/ml可起杀菌作用，中浓度60 μg/ml起抑菌作用，低浓度30 μg/ml仅对细菌早期生长有弱抑制作用，而3 μg/ml微量黄连素对结核菌生长反有促进作用。
        1.5狼毒甲素、狼毒乙素 为大戟科植物狼毒大戟和月腺大戟根中提取物，有较好的抗结核作用。狼毒大戟根的石油醚、氯仿等5种溶剂提取物在1/400稀释度下均有抑菌作用。抑菌作用最强的为石油醚提取物，MIC为1/3 200。赵奎君［9］用罗氏长斜面培养基对5种狼毒大戟根提取物的1/200稀释度作抑菌试验，表现了很强的抑菌作用。中药优福宁系提取狼毒有效成分浓缩而成的碱性糖浆膏。体外实验发现优福宁及其单体成分对人型H37RV结核菌的MIC分别为：优福宁100～350 μg/ml，呋喃醛醚、三萜酸和酚醚分别为25，50和175 μg/ml。优福宁对耐异烟肼(INH)100 mg/mlH37RVH100)和耐链霉素(SM)1 000 mg/ml (H37RVS1000)菌株的MIC仍为100～350 μg/ml。小鼠实验性结核治疗结果显示，其体内抗结核活性接近乙胺丁醇(EB)［10］。
        1.6水车前 水车前为水鳖科水车前的全草，即龙舌草。体外抑菌实验表明，水车前全草浸膏对人体病灶来源的结核菌有较强的抑制作用或杀灭作用。这种作用的强弱与药物浓度呈正比。在含药量为1∶10至1∶10 000之间都有效［10］。
        1.7白头翁白头翁体外对结核菌有抑制作用MIC为1∶5万，又有增强免疫作用，研究发现其能对抗异烟肼和利福平的肝毒性，具有保肝作用。白头翁与异烟肼和利福平联合应用有可能增强疗效，降低病人不良反应。淋巴结核是临床较难治愈的一种疾病。路西明等［11，12］于1990～1993年间采用大剂量白头翁治疗52例淋巴结核患者，获效满意，总治愈率84.6%，其余的与治疗前相比，淋巴结核的体积也有明显缩小。
        1.8啤酒花中的蛇麻酮及草酮对结核杆菌有抑制作用MIC：蛇麻酮10μg /ml，草酮100μg /ml。草酮和蛇麻酮具有良好的脂溶性，较易进入结核菌的蜡膜而起特殊的亲和作用产生抑制结核菌的作用［14］。柴克霞等［15］用啤酒花等治疗结核病也取得满意疗效。
        1.9草由草提得的草酮和蛇麻酮对结核杆菌有抑制作用，并有报道，蛇麻酮对小鼠的实验性结核感染有效。以100%的草注射液肌肉注射，3次/d，每次2～4 ml，30 d为1个疗程，对结核症状有较好的缓解作用［16］。
其他如果苷、美迪紫檀素、地衣酸、花椒毒素、小檗胺、葫芦素Ⅱa、葫芦素Ⅱb等也有抑制结核杆菌生长的作用［14］。
           2问题和展望
以往对中药抗结核的体外研究大多采用MIC法，由于中药成分进入体内后经过代谢，其结构可能发生较大变化，其结果可能与药物在体内的真实情况不符。笔者认为：应尽可能应用新技术、新方法诸如含药血清、基因芯片、细胞凋亡、细胞模型等新技术，或进行体内实验研究；以现有的抗结核有效成分为先导结构，通过结构修饰、改造，研发新的高效低毒的抗结核新药将会有事半功倍的效果；中药成分复杂，一般通过多组分、多靶点和整体协同作用发挥抗结核作用，可利用现代技术深入开展复方中药的抗结核研究，将更有利于抗结核中药的研究开发。
           参考文献：
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        ［16］尹海波，王颖，郑太坤，等.中国草属植物的研究进展［J］.辽宁中医学院学报，2001，3 (1)：6061.
        (嘉兴学院医学院，浙江 嘉兴314001)