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       【关键词】  养心调肝益肾煎剂；,,去势雄鼠；,,性活动；,,阴茎海绵体内皮细胞；,,一氧化氮
       摘要：目的研究养心调肝益肾煎剂和调节“心-肝-肾”生殖轴对去势雄鼠性活动、阴茎海绵体内皮细胞一氧化氮（NO）含量的影响。方法手术去势造模，造模后第8天对不同实验组分别灌喂生理盐水（NS）、养心调肝益肾煎剂（YXTGYS）、男宝(Nanbao)混悬液，用药21 d后观察去势雄鼠的性活动，并测定去势雄鼠阴茎海绵体内皮细胞NO的含量。结果男宝组与去势对照组及正常对照组之间的嗅舔次数、爬背次数及NO含量比较无显著性差异；养心调肝益肾煎剂1、2组之间的嗅舔次数、爬背次数及NO含量比较也无显著性差异，但明显高于男宝组的嗅舔次数、爬背次数及NO含量（P<0.05）；养心调肝益肾煎剂1（或2）组各项指标均明显高于去势对照组，两者之间有显著性差异（P<0.05）；养心调肝益肾煎剂2组各项指标还明显高于正常对照组，两者之间有显著性差异（P<0.05）。结论   养心调肝益肾煎剂调节阴茎勃起功能的疗效明显优于男宝。
       关键词：养心调肝益肾煎剂；  去势雄鼠；  性活动；  阴茎海绵体内皮细胞；  一氧化氮
       Effects of YXTGYS Decoction on Sexual Activity and NO Content of Penis in Castrated Male Rats
       HUANG Xue-kuan, REN Ling-yan, LI Jin, DAI Xing-bi, HAN Zhi-gang, SHEN Qing, LIU Yang,
       (College of TCM, Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400050，China)
       Abstract：ObjectiveTo investigate the effects of YXTGYS Decoction and adjusting heart-liver-kidney reproductive axis on sexual activity and NO content of endothelium cell of penial corpus cavernosum in the castrated male rats.MethodsOn the 8th day after making castrated model rats by operation，we respectively fed NS，YXTGYS，Nanbao mixed liquid into the stomaches of the different groups of male rats for 21 days. Afterwards，sexual activity and attached NO content of endothelium cell of penial corpus cavernosum were obverved. ResultsAll items （smelling and lapping，crawling backs，NO content）of Nanbao group were not significant different comparing with the castrated and normal control group. All these items of YXTGYS group1 were not significantly different comparing with YXTGYS group2, but these items significantly increased compared to Nanbao group（P<0.05）3.All these items of YXTGYS group1 (or group2) were higher than those of the castrated control group and there were significant difference between the two groups（P<0.05）. All items of YXTGYS group2 were higher than those of the normal control group and there were significant difference between the two groups（P<0.05）. ConclusionYXTGYS is significantly higher than Nanbao on the curative effect of adjusting sexual function.
       Key words：YXTGYS Decoction；  Castrated Male Rats；  Sexual Activity；  Endothelium Cell of Penial Corpus Cavernosum；  Nitric Qxide
   
　　性功能障碍是男性尤其是老年男性的常见病、多发病。而一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种具有双重作用的体内局部调节因子，由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的作用下生成，其在雄性生殖系统中分布广泛，它能够调节睾丸的血液供应、激素的分泌和雄性的生殖能力。本实验着重探讨养心调肝益肾煎剂对去势雄鼠性活动和阴茎海绵体内皮细胞NO含量的影响，从而初步揭示养心调肝益肾煎剂和调节“心-肝-肾”生殖轴在治疗男性尤其是老年男性性功能障碍过程中的作用机理。
       　　1  材料与方法
       1.1  药品与试剂乙醚；0.9%生理盐水(NS)；男宝胶囊（Nanbao），规格0.3g／粒，国药准字Z22022395，产品批号030901，吉林省通化天立药业有限公司生产，是临床常用的补肾壮阳中成药，实验前按男宝0.3g加3.5ml蒸馏水的比例配成男宝混悬液（Nanbao mixed liquid）供灌胃使用；养心调肝益肾煎剂（YXTGYS，暂命名为活力神），由柴胡、白芍、酸枣仁、柏子仁、仙灵脾、鹿茸等组成，按常规法自制煎剂(即冷水浸30  min，沸后煎30 min，煎3次，合并药液，并浓缩为每毫升煎剂含生药3.4 g) 。NO测试盒则购自南京建成生物工程研究所。
       1.2  动物清洁级Wistar大鼠，其中雄鼠40只，体重(200±20) g；雌鼠40只，体重(200±20) g。由重庆医科大学实验动物中心提供。
       1.3  主要器材大鼠灌胃器；手术器械；Dy89-1型电动玻璃匀浆机，宁波新芝科器研究所；JA200型电子天平（1/100），上海精天电子仪器有限公司；Biofuge fresco低温离心机，德国Herraces公司；752紫外光栅分光光度仪，上海精密仪器公司等。
       1.4  造模和分组
       1.4.1  造模取雄鼠32只，乙醚麻醉后，下腹正中小切口，将睾丸拉出且连同附睾一并剪除，缝合创口，另一侧睾丸作同样处理。但应注意，雄鼠用乙醚麻醉不宜过深，皮肤切口不宜过长，而且消毒要严格，否则易感染；术后每笼1只，过多会互咬，造成脱线或感染［1］。
       1.4.2  分组术后第8天，将去势雄鼠随机分为对照组、男宝组、养心调肝益肾煎剂1组、养心调肝益肾煎剂2组，每组8只；另取同批未去势的正常雄鼠8只为正常对照组。
       1.5  实验方法正常对照组、去势对照组每只给予生理盐水3 ml/次，1次/d，灌喂；去势男宝组每只给予男宝混悬液1.5 ml/次，1次/d，灌喂；去势养心调肝益肾煎剂1组、2组每只分别给予养心调肝益肾煎剂1.5ml/次、3ml/次，1次/d，灌喂，连续21 d。末次给药后的第21天晚上，将去势雄鼠和正常雄鼠放入透明观察箱中，并与同批饲养的雌鼠1：1配对，在晚间灯光阴影处观察1 h内每只雄鼠对雌鼠的嗅舔、爬背次数并作记录。次日处死去势雄鼠和正常雄鼠，分离阴茎，电子天平称重，电动玻璃匀浆机匀浆2 min，用0.9%的生理盐水制成10%的匀浆液，低温离心机16 000 r/min离心，取上清液，按NO测试盒的说明方法检测阴茎海绵体内皮细胞NO的含量。
       1.6  统计方法所有数据以均数±标准差（±s）表示，应用SPSS10.0统计软件分析系统，多组比较采用方差分析并作组间两两比较，以P<0.05为差异具有显著性意义。
       　　2  结果
       其分析结果见表1。
       表1  去势雄鼠嗅舔、爬背次数及阴茎海绵体内皮细胞NO的含量组间比较(略)
       ※：P<0.05，与去势男宝组比较；△：P<0.05，与去势对照组比较；＃：P<0.05，与正常对照组比较
       从表1可以看出，去势男宝组与去势对照组及正常对照组之间的嗅舔次数、爬背次数及NO含量比较无显著性差异；去势养心调肝益肾煎剂1、2组之间的嗅舔次数、爬背次数及NO含量比较也无显著性差异，但明显高于去势男宝组的嗅舔次数、爬背次数及NO含量（P<0.05）；去势养心调肝益肾煎剂1（或2）组各项指标均明显高于去势对照组，两者之间有显著性差异（P<0.05）；去势养心调肝益肾煎剂2组各项指标还明显高于正常对照组，两者之间有显著性差异（P<0.05）。因此可以得出结论，养心调肝益肾煎剂调节雄鼠性功能的疗效明显优于男宝，并初步证实了养心调肝益肾煎剂和调节“心-肝-肾”生殖轴对恢复雄鼠性功能的作用比单纯补肾壮阳的作用更为突出。
       　　3  讨论
       男性性功能是一个复杂的过程，包括性欲、阴茎勃起、性交射精、性高潮、勃起消退等几个环节。这些过程不仅需要神经系统、血管系统、内分泌系统及生殖器官的协同作用，而且还需要健全的精神心理状态才能正常进行。如上述任何环节发生障碍，则可引起性行为或性感觉的反常及缺失，影响性生活的顺利完成。当影响到性功能完善时，即表现为通常所说的男性性功能障碍。在中医传统以“肾”为核心诊治男性性功能障碍的大环境下，笔者独辟蹊径，首倡“心-肝-肾”轴假说应是调节男性性生理的核心，“欲-动-泄”便是男性最基本的性生理反应规律。从中医藏象理论来看，性生理（包括性唤起、性表达、性发泄等）是心肝肾三脏及其君火、相火协调作用的结果。其中性欲的产生由神气血协调而发，而肾精充满是阳道振奋的主要物质基础，同时肾精所化之肾气则是产生性欲、鼓动阴茎勃起的原动力，但男性性生理活动仅靠肾的功能却难以发挥。男性的外肾（指外生殖器）位居身体下部，是进行性活动的重要器官，需心肝之血濡养。而性活动当属精神活动之一，为心神所支配，性活动中正是依赖于心的这种“任物”功能，才能为异性广义之神如形象姿态、面色眼神、语言应答、肢体活动，以及思维意识、情感等表现所诱导，若“二心不和，精气不感，神明不用”，何能出现阴茎的勃起，因而喻昌称“心为情欲之府”，故心主神明而司性欲，主明则下安，阳道功能自如；在心肝肾三脏中，心属君火，肝肾属相火。君火为性刺激（目视、耳听、鼻嗅、肌肤接触等）所诱发则炽盛，从而引起相火妄动而发生性欲；与此同时，《黄帝内经》为阳痿从肝论治提供了理论上的依据，其经脉“循阴股入毛中，过阴器，抵少腹”，“肝者筋之合也，筋者聚于阴器”，“足厥阴之别……上睾，结于茎”。可见，肝之经络循行部位与前阴有着密切关系，且在十二经脉和十五络脉中，唯有肝经及其络脉循行于前阴。虽肝肾同论，但宗筋为肝所主，性喜条达，而肝疏泄气机正常，气行血畅，则肝能及时充分地供结外肾足够血液，使阴茎骤然勃起和持续坚硬以完成性事，性事完成后其又能及时迅速地调节外肾过多的血量并进行收藏，以使阴茎松驰恢复常态，可见阴茎得肝气之疏泄，肝血之充盈则交合正常，当欲火炽盛之际，全身之精气便集于下焦肾脏，在肝肾泻藏功能的协调作用下，开启精关，而精属阴，性喜沉静，但在欲火、肾气的鼓舞下，生殖之精便从精道泄出。这就是男性性生理发生的藏象理论基础。当出现男性性功能障碍时，治疗时应三脏同调、辨证施治。其中欲的障碍以调心为主；动的障碍以调肝为主；泄的障碍以调肝肾为主［2］。而据此理论拟定的养心调肝益肾煎剂用于诊治男性性功能障碍确有较好效果［3］。众所周知，性活动是反映性功能好坏的直观指标，因此在实验中选择观察去势雄鼠对雌鼠的嗅舔、爬背次数，便可直接判断其性功能的好坏。而NO则是引起阴茎平滑肌松弛和海绵体充盈勃起的主要神经递质，当体内NO生成后，则由海绵体神经末梢释放，并与鸟苷酸环化酶中的铁离子结合而使该酶活化。在此酶的作用下，三磷酸鸟苷（GTP）则大量形成环磷酸鸟苷（cGMP），从而激活cGMP依赖性蛋白激酶，导致海绵体舒张作用发生，使阴茎血管扩张、血流充盈而勃起；同时NO又是重要的信使分子，可以通过NO-cGMP通路介导和调节阴茎海绵体平滑肌的舒张作用［4,5］。本实验使用的养心调肝益肾煎剂，其中柴胡、白芍等疏肝、养肝、调肝；酸枣仁、柏子仁等养心安神；仙灵脾、鹿茸等益肾填精，共奏养心调肝益肾之功效，从而发挥出调整性功能的作用。现代药理研究表明，方中所含之白芍、酸枣仁、柏子仁等具有镇静、催眠作用，此作用恰好可以缓解男性性功能障碍患者的精神紧张状态；仙灵脾煎剂对犬的精液分泌有促进作用，可增加雄鼠前列腺、精囊腺和提肛肌的重量，即有雄激素样作用，其作用机理与肌注睾酮相当；鹿茸对未成年动物前列腺和精囊腺的生长有促进作用，能增加睾丸重量、提高血清睾酮的含量，鹿茸精注射液还能促进去势大鼠前列腺、精囊腺、包皮腺的生长，当然鹿茸本身就含有雌二醇，兼有雄激素样作用；而仙灵脾、鹿茸等尚能提高机体抗疲劳、抗寒抗热、耐缺氧等能力［6］。曾做前期实验表明，养心调肝益肾煎剂不仅能改善雄性小鼠性活动、增加附性器官重量，还有促进雄性小鼠体重增加等作用，这可能是调节性功能的同时也起到了促进生长发育的作用，而调节“心-肝-肾”生殖轴也寓有调节“下丘脑-腺垂体-睾丸轴”以促进生长发育之意［7］。可见，运用本理论为指导拟定的养心调肝益肾煎剂也是通过调节中枢神经系统、生殖系统的功能来发挥综合效应的。实验结果表明，使用养心调肝益肾煎剂可以明显提高去势雄鼠对雌鼠的嗅舔、爬背次数及阴茎海绵体内皮细胞NO的含量。而NO能够调节睾丸的血液供应、激素的分泌和雄性的生殖能力，其释放的增加，便可显著提高细胞核内cGMP水平，促进小动脉和海绵体平滑肌舒张，这可能是导致雄鼠阴茎勃起、增加嗅舔爬背次数的主要机制。因此，本实验取得的初步成果对于深入研究男性性生理轴的中医藏象理论，探索男性尤其老年男性性功能障碍诊治的新思路及开发男科新药都具有一定指导价值，但这一机理还有待进一步深入研究和探讨。
       参考文献：
       ［1］   陈  奇.中药药理研究方法学，第1版［M］. 北京：人民卫生出版社，1993：798.
       ［2］  黄学宽.男性性生理轴的中医藏象理论分析［J］. 广西中医学院学报，2001，18（1）：3.
       ［3］  黄学宽.男性性功能障碍治法新探. 方药妙用，第1版［M］. 北京：人民卫生出版社，2003：407.
       ［4］   Bumett AT. Nitric oxide control of lower genitourinary tract functions:a review［J］.Urology,1995,45(6):1071 .
       ［5］  Lugg JA, Gonzalez CNF, Rajfer J.The role of nitric oxide in erectile function［J］.J Androl,1995,16(1):2.
       ［6］  沈映君 .中药药理学，第1版［M］. 上海：上海科技出版社，1998：170.
       ［7］  黄学宽，任凌燕，李  进，等 .调节“心-肝-肾”生殖轴对雄性小鼠性活动及附性器官重量的影响［J］. 实用中医药杂志，2005，21（3）：132.
       基金项目：重庆市卫生局科研资助项目（No.2003-B-67）
       （重庆医科大学中医药学院，重庆 400050）