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       【关键词】  疏肝舒乳颗粒；,,,乳腺增生症；,,,治疗；,,,组织学；,,,,MP53基因
       摘要：目的观察疏肝舒乳颗粒治疗乳腺增生症综合治疗效果及其临床应用价值。方法将乳腺增生症患者随机分为治疗组和对照组，各1 280例。分别经疏肝舒乳颗粒和乳核散结片治疗。部分病例进行了疏肝舒乳颗粒治疗前后的影象学及间接组织学对照研究。结果经60 d治疗后，治疗组总有效率为97%，明显高于对照组的73%；高频声像图检查，138例乳腺增生症疏肝舒乳颗粒治疗前后，血流信号检出率分别为45.65%及19.56%。总有效率92.75；组织学检查，治疗和未治疗组Ⅱ～Ⅲ级病变分别为4例和24例，治疗组0级11例, 未治疗组无0级病变。MP53的阳性表达，治疗组阳性率9%（3/33）；未治疗组阳性率39.39%（13/33）。治疗组和对照组相比，差异有显著性（P<0.01）。结论疏肝舒乳颗粒治疗乳腺增生症效果显著，能使增生的腺上皮恢复正常或萎缩消失，使MP53阳性表达下调，可在临床推广应用。
       关键词：疏肝舒乳颗粒；   乳腺增生症；   治疗；   组织学；    MP53基因
       Observations of Treatment Effects on Hyperplastic Disease of Breast with ShuGanShuRu Granules
       WANG Chengxin， CAI  Yuanping， CHEN  Qiongxia， HUANG Xuan
       （Department of  Pathology & Pathophysiology,School of Medicine & Life Sciences, Jianghan University, Wuhan 430056, China; The Fourth Hospital of Wuhan, Wuhan 430056, China）
       Abstract：ObjectiveTo observe the treatment effects on hyperplastic disease of breast(HDB) with ShuGanShuRu Granules(SGSR) and investigate the clinical values of SGSR.MethodsThe patients with HDB were randomly divided into treatment group (treated with SGSR) and controlled group (treated with RuHeSanJiePian) 1 280 cases respectively. Some cases were examined by high frequency ultrasonography(HFU) and by indirect contrast of human histopathology before and after treatment of SGSR.ResultsAfter a 60daytreatment, the total effective rate of the treatment group was 97%, much higher than that of the controlled group, which was 73%; HFU blood flow signal detected rates in 138 cases before and after treatment were 45.65% and 19.65% respectively; histopathologically after treatment with SGSR the epithelia of proliferation and hyperplasia returned normal or atrophicly disappeared and the positive rate of MP53 was reduced to 9% from 39.39% of untreated group. There were statistical differences (P<0.01).ConclusionSGSR is a kind effective drug to treat HDB and prevent breast carcinoma. It can not only restrain the dysrplasia of duct epithelia and lobules of breast but also make the positive rate of MP53 decline noticeably. The treatment is suitable for clinic use.
       Key words：Shugan Shuru Granules;  Hyperplastic disease of breast;  Treatment;  Histopathology;  MP53gene
   
　　乳腺增生性疾病是影响育龄妇女健康的一种常见病和多发病,其临床表现主要为乳房内界限不清的粗条索状肿块或模糊不清的片状增厚组织或质地实韧区域,伴经前期胀疼或无规律的疼痛。此病好发于30~50岁间的妇女,但由于食品添加剂的滥用和大量问题食品的出现, 乳腺增生性疾病在儿童和男性中也有发生。有人在原来没有乳腺增生症的225例尸检中发现其中50%以上患有乳腺增生症［1］。根据我们十几年来对近十万人的健康普查,发现30 岁以上的妇女中,75%以上均有不同程度地患有此病。组织学上，以乳腺腺上皮和纤维组织增生、有时伴有囊肿形成和上皮化生为特点。尤其是有上皮异型增生者，更易发生癌变［2~4］，有报道癌变率在10%以上［1］。Bodian［5］通过对乳腺良性疾病的病理分类及临床相关因素研究后,肯定地认为HDB是乳腺癌的危险因素,而乳腺癌现已跃居为女性恶性肿瘤的首位［6］，因此积极治疗乳腺增生症（HDB）是防治乳腺癌、提高妇女健康水平的根本方法。但到目前为止，西医尚无治疗此病的理想药物，主为对症治疗。三苯氧胺有一定的疗效，但毒副作用较大，长期使用，甚至有引起子宫内膜癌的危险［7］。自1988年开始，我们应用中药汤剂治疗乳腺增生性疾病，取得了较好的疗效。1995年始，在原汤剂的基础上，根据乳腺增生的机理，结合现代中药研究成果及中医理论研制的“疏肝舒乳颗粒”(SGSR)治疗HDB, 至今已一万多例，获得较好疗效。本文报告有随访记录并坚持治疗满四个疗程（15 d为1个疗程）的1 280例乳腺增生症患者的临床综合治疗效果及统计分析资料。
       　　1  资料与方法
       1.1  临床资料
       1.1.1   病例均为女性患者，年龄最大者76岁，最小者13岁，平均年龄34.6岁。病程由发病1周前来就诊至十余年不等。所有患者均经临床、大型红外乳腺检查仪、部分患者经彩超、穿刺细胞学及组织学检查，严格筛选，排除恶性病变后方纳入本研究范围。 
       1.1.2   症状与体征：本病临床表现三大特点。一是乳腺内肿块形成，肿块呈条索状、颗粒状、结节状或质实增厚区。病变多为双侧，以外上象限多发。二是乳痛，多为同月经周期有关的乳房胀痛，部分为无规律的刺痛和牵涉痛。三是乳头溢液，液体性质多为淡黄色清亮液体，部分呈乳汁样，血性溢液排除在本研究之外。
       1.2  方法
       1.2.1  使用LXH 767 TA 1型及武汉一海公司生产的ERSBC型三算子数字式电脑红外线扫描仪，对全部病例进行了治疗前后的多次红外线乳腺检查,摄取图像，进行电子计算机程序处理分析，作出诊断。
       1.2.2  使用Acuson128XP/10彩超仪(探头频率为710MHZ),对138例HDB患者进行了SGSR治疗前后对照检查。
       1.2.3   组织学及p53基因表达的p53蛋白检查：少数经 SGSR治疗后包块不能完全消退的患者，手术切除的标本同未经治疗的标本在组织形态学上有极大的区别，因此,将经治疗和未治疗的不同人体的标本各33例进行组织形态学比较研究，并检测p53蛋白的表达情况,以便从分子病理学角度间接观察及探讨SGSR对HDB的作用机制。
       1.2.4  治疗方法将确诊的乳腺增生症患者,随机分为治疗组和对照组。治疗组经SGSR治疗，根据包块大小及病情轻重的不同，20 g/次，2~3次/d。对照组服用乳核散结片，4~5片/次，3次/d。15 d为1个疗程，共治疗4个疗程。
       　　2  结果
       2.1  参照中华中医药学会制定的标准及文献资料［8,9］，疗效判定标准为：肿块消散、疼痛消失、停止治疗3个月未复发者为临床治愈；肿块消退一半以上，乳腺疼痛消失为显效；肿块消退不足一半，乳腺疼痛减轻为有效；肿块无变化者为无效。
       2.2  治疗效果
       2.2.1  临床治疗效果如表1所示，4个疗程的治疗结束后，治疗组治愈396例，显效349例，有效498例，无效37例，总有效率达到97%。其中有16例患者的索状包块的大小在4 cm×6 cm左右，经一个疗程的治疗后，包块缩50%以上，且质地变软，经4个疗程的治疗后，包快基本消散。对于部分治疗无效的病例，又坚持多个疗程的治疗后，其疼痛也有所缓解和消失，乳腺肿块也有所缩小， 质地软化。从延长治疗时间的效果来看，SGSR对HDB的治疗有效率几乎可达100%。对照组治愈128例，显效346例，有效463例，无效343例，总有效率73%。一个疗程的治疗后，无治愈病例。两组相比，治疗组的疗效明显好于对照组，有显著的统计学差异（P< 0.01）。
       2.2.2  红外乳检结果红外热图由治疗前的云雾状的、透光度减低的浅灰图形回复到基本正常的透光清楚、均匀、黄橙色图形。血管热图由治疗前的增多、增粗、迂曲回复到双乳基本对称分布、数量近似、上粗在向两下限延伸时逐渐变细，外形光滑、走形自然的基本正常图形。
       表1  疏肝舒乳颗粒治疗乳腺增生症临床疗效观察结果（略）
       *与对照组比较， P<0.01；n=1280
       2.2.3  声像图检查结果高频声像图检查将乳腺增生症分为弥漫增生、团块、囊肿及导管扩张4型。治疗前，血流信号检出率为45.65%,以0Ⅱ级为主,Ⅲ级多为乳腺癌的彩色多谱勒血流改变［10］,本组无显示。138例经SGSR治疗60 d后，血流信号检出率为19.56%,且主要为0级,总有效率92.75,尤其是对弥漫型增生者,有效率达100%,治疗前后相比，有显著的统计学差异（P<0.001）［2］。
       2.2.4  组织学及p53检查结果我们参照文献所介绍的方法［5~7］，将治疗和未治疗组的各33例HDB分为正常对照及轻、中、重三级，分别用0Ⅲ级表示，0Ⅰ级为正常范围。治疗和未治疗组Ⅱ～Ⅲ级病变分别为4例和24例，治疗组0级11例, 未治疗组无0级病变；应用秩和检验方法统计学处理，有非常显著的差异(P＜0.01)。p53在治疗组有3例弱阳性表达，阳性率9%（3/33）；在未治疗组13例阳性，其中7例弱阳性表达，阳性率39.39%（13/33）。治疗组和未治疗组相比P<0.01，差异有显著性。
       　3  讨论
       因HDB的组织结构十分复杂，不同的作者根据其某一病变特征而予以不同的命名，有数十个之多，后由全国肿瘤防治办公室定名为“乳腺增生症”。HDB的病因尚不十分清楚，但同内分泌功能紊乱、卵巢功能失调有关。当然同人的精神因素、遗传、环境及生活习惯的关糸也十分密切［6］。中医认为，乳腺增生症属于 “乳癖”、“乳痞”及“乳中结核”等范围［1］。乳头属肝经，乳房属胃经，HDB往往由郁、忧、怒、思等引起，情志内伤，肝胃气滞，气火内盛，淤血痰浊交凝而成乳中肿块。应用疏肝舒乳颗粒治疗乳腺增生症，方中柴胡、当归疏肝理气，活血化瘀，延胡索、黄芪行气散结，消肿止痛。本文临床疗效观察总有效率97%，明显优于对照组药物的疗效。138例SGSR治疗后声像图检查，乳腺结构回声恢复正常，血流信号检出率为19.56%,且主要为0级,总有效率92.75%,尤其是对弥漫型增生者,有效率达100%,治疗前后相比，有显著的统计学差异（P<0.001）［2］。间接组织学对照观察也发现应用SGSR治疗HDB，其不仅可以抑制乳腺导管上皮和小叶的增生，而且还能使之发生退行性的改变，p53表达减弱。正常情况下，p53基因编码的蛋白产物被称为野生型p53蛋白（WP53蛋白），具有保护细胞基因组免受DNA损伤剂的作用。当p53基因发生变异时其编码的蛋白产物称为突变型p53（MP53或TP53）。p53基因突变后，有可能引发肿瘤的形成［6］。我们所检测到均是MP53。而乳腺癌正是由腺上皮的异型增生、基因突变发展而来。故HDB经SGSR治疗后,其MP53阳性表达率明显下降,阳性减弱，使腺上皮恢复正常或萎缩消失，而且SGSR不仅对乳腺癌细胞有毒杀作用，还有提高人体免疫功能的作用［12］，故其也有预防乳腺癌发生的作用。以上结果表明SGSR在治疗乳腺增生症、消除增生所引起的症状，改善机体状态方面，均有较好的疗效，有着广阔的临床应用前景。
       　　参考文献：
       ［1］  左文述，徐忠法，刘  奇.现代乳腺肿瘤学［M］.济南： 山东科技出版社，1996：547.
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       基金项目：湖北省科学技术厅科技攻关计划项目（No.2005AA301C62）
       (江汉大学医学与生命科学学院，湖北 武汉  430056；湖北省武汉市四医院  430056)