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       【关键词】  薄荷醇；,,促渗透作用；,,作用机理
       摘要：对国内外近5年来薄荷醇在促进药物透过皮肤、鼻腔粘膜、胃肠和口腔粘膜以及其促渗透机理的研究作了综述，认为薄荷醇是一种很有价值的中药渗透促进剂，具有良好的应用前景，为进一步研究薄荷醇的促渗作用提供了依据。
       关键词：薄荷醇；  促渗透作用；  作用机理
       Advanced Research on Penetration Enhancing Effect of Menthol
       QI Hongyi， LI Li， WU Chunjie*
 
　　(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu， 610072, China; Beijing Qiyuan Yide Institute of Materia Medica, Beijing 100070,China)
       Abstract：In this paper, the effect of menthol on promoting drugs to penetrate skin, mucous membrane of nasal cavity, stomach intestine, and mouth and the mechanism of it"s penetration enhancement are reviewed according to reports over the last 5 years in and out of China. This paper points out menthol which belongs to extractive of traditional Chinese medicine is a valuable penetration enhancer, has a fine perspective of application and provides a foundation for further investigation of penetration enhancing effect of menthol.
       Key words：Menthol;   Penetration enhancing effect;   Mechanism of action
   
　　薄荷醇（menthol）又称薄荷脑，学名：5-甲基-2-异丙基-环己醇，是一种非常重要的环萜醇。天然来源主要是唇形科植物薄荷Mentha arvensis var.piperasceus 和欧薄荷Mentha piperita等挥发油中的主要成分，也可通过化学合成而得［1］。十几年来，国内外有不少对其促渗透作用的研究报道，有研究表明薄荷醇在中药渗透促进剂中作用最强，甚至有研究报道对某些药物的作用比氮酮还略强［2］，且属中药提取物，临床应用历史悠久，安全性大，因此是一种很有应用价值的渗透促进剂。现将近5年来国内外有关薄荷醇促渗透作用的研究综述如下。
       　1  薄荷醇促进药物透过皮肤
       由于皮肤角质层屏障的存在及药物自身的理化性质等原因，许多药物对皮肤的透过率很低，难以达到有效的治疗浓度。薄荷醇常被添加于皮肤等外用制剂中，发挥局部止痒、止痛、清凉及轻微局麻等作用。近年来，发现薄荷醇对多种药物的经皮渗透具有显著促进作用。
       1.1  抗生素、抗菌类药物
       1.1.1  蛇床子素苑振亭等［3］应用离体的人体皮肤，采用改良的Franz扩散池对氮酮、薄荷醇、土荆芥油3种不同渗透促进剂对蛇床子有效部位水醇凝胶中蛇床子素的体外渗透进行了研究。结果表明，薄荷醇能提高药物的稳态流量，增渗倍数为2.00，低于氮酮（3.10），但高于土荆芥油（1.25）。苑振亭等［4］还采用ValiaChien扩散池考察了以上三种促进剂对离体鼠皮渗透性的影响，结果类似，三者的增渗倍数分别为4.38，3.41，3.09。两次实验都表明药物的表观扩散系数分别都有所提高，而表观分配系数却降低。
       1.1.2  甲硝唑  许卫铭等［5］比较了薄荷醇和氮酮对甲硝唑透皮作用的影响，发现含2％薄荷醇和2％氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤(P<0.01)，两者的透过率无显著差异(P>0.05)，薄荷醇价格比氮酮低廉，且安全性大，外用有凉快感，因此认为作为助渗剂具有很大价值。同时许卫铭等［6］研究了不同浓度的薄荷醇对药物透皮吸收影响的量效关系，发现0.5%~2％度浓度的薄荷醇对甲硝唑的促透作用呈线性关系，但4％浓度的薄荷醇促透作用反有所降低，同时2％薄荷醇可使甲硝唑的贮库效应增加，扩散时滞缩短，表明薄荷醇对药物促透作用的强弱并非与其浓度成正比例关系。许卫铭等［7］还发现去除皮肤角质层后薄荷醇对甲硝唑的透皮吸收作用，与不含促透剂的完整皮肤组相比非常显著，但与本身不含促透剂组相比透皮作用不明显，表明其作用主要在角质层；二者对甲硝唑贮库效应也均无显著差异，角质层具有贮库效应。
       1.1.3  酮康唑朱健平等［8］采用简单小室模型，多波长面积积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的透皮促进作用。结果显示，与不含透皮剂的对照组相比，可显著提高酮康唑的经皮渗透。24 h内3％薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。
       1.1.4  特比萘芬冯小龙等［9］采用正交函数分光光度法消除皮肤浸出物的吸收干扰，发现1％氮酮和1％薄荷醇对特比萘芬经皮渗透有明显促进作用，且两者合用可明显缩短时滞，并能增加贮库效应。
       1.1.5  环吡酮胺、水杨酸 冯小龙等［10］以环吡酮胺和水杨酸为模型药物，研究了透皮促进剂对外用抗真菌药的促透特性。结果1％氮酮和1％薄荷醇联用对环吡酮胺经皮渗透的促进作用明显高于其它组，1％的薄荷醇对水杨酸促透效果最佳，而由1％氮酮、2.5％丙二醇、2.5％油酸、1％薄荷醇合用对环吡酮胺的体外经皮渗透虽具有明显的促进作用和时滞明显缩短，但是与二联使用透皮促进剂比较并无明显优点。
       1.1.6  齐多夫定 Thomas等［11］评价了单独或两种不同渗透促进剂及一种渗透促进剂与电流联用对齐多夫定透过离体鼠皮的促进效果。结果显示，单独应用，渗透作用有显著性差异：亚麻酸> 薄荷醇> 油酸> 桉油素>赋形物。桉油素和油酸联用能协同地提高经皮流量，同时减少迟滞时间，而薄荷醇和油酸或亚麻酸联用则未观察到此作用。另薄荷醇或桉油素与电流联用能显著增加齐多夫定的累计渗透量，减少迟滞时间，但未增加稳态流量。
       1.2  抗炎类
       1.2.1  吲哚美辛 查振中等［12］发现薄荷醇和氮酮使吲哚美辛的透皮速率均极显著增加，分别比对照组增加6.21、4.91和6.92倍；联合应用时，透皮速率比单独应用时显著增加(P<0.01)。透皮吸收的时滞均明显缩短；薄荷醇组对时滞的缩短作用比薄荷醇和氮酮二者联用组更为显著(P<0.01)。对稳态流量的影响，氮酮单独应用不明显，而薄荷醇则表现为降低作用；但当二者联合应用时，则表现为明显的增强效应，比单独应用时分别增加2.78和1.38倍。王晖等［13］以吲哚美辛和双氯芬酸钠为模型药物，研究了薄荷醇对脂溶性和水溶性化合物的促透特性。结果表明，薄荷醇对脂溶性化合物的体外透皮吸收促进作用强于水溶性化合物，并具有明显的贮库效应，联用氮酮对脂溶性化合物的促透作用更明显。Katayama等［14］研究表明相对于缺薄荷醇的对照组，薄荷醇乙醇水系统在pH 7.4时，能使吲哚美辛和甘露醇的渗透系数都增加近100倍，使可的松的渗透系数增加近10倍，但薄荷醇在pH为3.0时，对吲哚美辛几乎无渗透促进作用，因为此时大多数吲哚美辛呈未电离形式。
       1.2.2  双氯芬酸钠 许卫铭等［15］以兔皮为屏障，研究了薄荷醇及其二组分系统（薄荷醇－月桂氮酮、薄荷醇丙二醇）对双氯芬酸钠的促透作用。结果显示，单独使用丙二醇、薄荷醇和月桂氮酮的药物渗透作用没有它们与薄荷醇联合使用时明显。表明含薄荷醇的二组分系统能增加药物的皮肤通透性。王晖等［16］运用灰关联聚类法，评价了氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子挥发油对双氯芬酸钠促透效果。结果表明，氮酮、薄荷醇促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子挥发油次之。灰关联聚类法可客观地、公正地评价促透剂的促透效果。
       1.2.3  奥沙普秦 成明建等［17］采用改进Franz扩散池，比较几种常用促渗剂对奥沙普秦渗透速率的影响。结果显示，氮酮、氮酮+薄荷醇(1∶1)不能明显提高奥沙普秦的渗透速率( P>0.05)，而薄荷醇、丙二醇、氮酮+丙二醇(1∶1)、丙二醇+薄荷醇(1∶1)能显著提高奥沙普秦的渗透速率(P<0.01)。
       1.2.4  塞来考昔  Yener等［18］分别以油酸和薄荷醇为渗透促进剂，以离体人体皮肤为屏障，考察了对塞来考昔凝胶剂、乳剂和膏剂3种不同剂型的促进作用。结果表明，油酸促进作用强于薄荷醇，塞来考昔在凝胶剂中的渗透率比乳剂和膏剂中的大。
       1.3  抗肿瘤类：氟脲嘧啶(5FU)王晖等［19］探讨了薄荷醇及其分别与氮酮、油酸、丙二醇组成的二组分系统对5FU经皮渗透和贮库效应的影响。结果表明，不同浓度薄荷醇对5Fu经皮渗透均有明显的促进作用，其中含2％浓度的薄荷醇组作用最强；含2％和4％薄荷醇的组有显著的贮库效应。几种促透剂单独应用或与薄荷醇联合应用时，5Fu的经皮渗透均有显著或极显著的增加。
       1.4  抗肾上腺素药：普萘洛尔Amnuaikit等［20］研究了薄荷醇、桉油素、丙二醇三种萜类渗透促进剂对以乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮为基质的普萘洛尔膜剂的皮肤渗透促进作用。结果表明，5％和10％薄荷醇对2 mg/cm2普萘洛尔的渗透率分别是24.0 μg/（cm2・h）和28.2 μg/（cm2・h），均低于桉油素，但高于丙二醇。薄荷醇和丙二醇二组分系统的渗透率要低于桉油素和丙二醇二组分系统的渗透率。Zahir等［21］以离体豚鼠腹部皮肤为屏障，研究了薄荷醇对S()普萘洛尔(SPL) 和消旋普萘洛尔(RSPL)的渗透促进作用。发现薄荷醇存在的情况下，SPL的渗透系数高于RSPL，二者增强因子分别为2.12和0.85，与空白组相比迟滞时间均减小。提示薄荷醇对普萘洛尔渗透作用具有对映选择性。Kunta等［22］研究表明以薄荷醇为渗透促进剂的普萘洛尔亲水凝胶基质的对离体鼠皮的渗透性要明显高于空白组（P<0.05）。
       1.5  激素类：褪黑激素  Kanikkanna等［23］评价了脂肪醇、脂肪酸及萜类物质对透皮贴剂中褪黑激素在裸鼠皮肤的渗透促进作用。结果，5％的薄荷醇和柠檬烯对褪黑激素的促进作用最大，渗透增强比分别是2.1和2.0（P<0.001），癸醇、十四醇、十一(烷)酸的渗透增强比分别是1.7，1.5和1.6(P<0.05)，而辛醇、壬酸和十四酸与对照组相比没有显著性差异。
       1.6  局部麻醉类：利多卡因徐颖颖等［24］采用改良的Franz扩散池，研究了1％，3％，5％的薄荷醇和1％，3％，5％的氮酮以及3％的薄荷醇与3个不同浓度的氮酮联用对利多卡因凝胶离体小鼠皮肤渗透性的影响，发现3％浓度的薄荷醇对利多卡因有明显的促渗作用。
       1.7  抗精神药：盐酸氯丙嗪 王晖等［25］采用正交试验方法，在离体透皮实验装置上进行透皮试验最佳处方筛选和确定，并用小鼠进行镇静实验。发现2％的薄荷醇、4％的氮酮、5％的丙二醇及60％的乙醇组成的复合促渗剂对氯丙嗪的体外透皮作用具有显著的促进作用，由此组成的盐酸氯丙嗪透皮液外涂小鼠皮肤后可产生明显的镇静作用。
       　　2  薄荷醇促进药物透过鼻腔粘膜
       鼻粘膜和其它生物膜一样具有“脂质筛”的特点，对水溶性化合物及大分子物质透过性很低，常需加入渗透促进剂增强穿透作用，以提高生物利用度。
       2.1  呋塞米 王晖等［26］采用大鼠在体鼻重循环方法，研究了呋塞米鼻腔吸收的量效关系及薄荷醇对其鼻腔吸收的影响。结果显示，薄荷醇具有显著的粘膜吸收促进作用，但随着薄荷醇浓度的增加，呋塞米的吸收速率常数反而减少，黏膜促透作用并不随薄荷醇的浓度增高而增强。认为这可能与鼻粘膜的吸收存在饱和现象，或者甚至因薄荷醇浓度增高而阻塞药物的吸收有关。
       2.2  胰岛素 王晖等［27］通过建立糖尿病大鼠模型，用薄荷醇预处理鼻腔，对胰岛素鼻腔给药药理生物利用度进行了研究。发现用不同浓度薄荷醇预处理鼻腔后，在2.0～3.0 h时薄荷醇对胰岛素的鼻腔吸收具有显著的促进作用，胰岛素鼻腔吸收的药理生物利用度比空白对照组分别增加5.77、7.00和3.12倍，但亦发现当薄荷醇浓度较高时，促进作用并不随之增强，认为可能与浓度较高时，阻塞了药物转运通道，反而阻碍了胰岛素的吸收有关。
       　3  薄荷醇促进药物透过胃肠粘膜
       近年来发现胃肠黏膜上皮细胞内含有一些酶，如硫酸结合酶、氨基酸脱羧酶、水解酶等，使一些药物的吸收变得困难，生物利用度明显降低；对一些分子量比较大的药物，则难以透过肠黏膜上皮细胞，这些均使一些药物吸收变得困难，难以发挥应有的疗效［28］。如何提高药物的经胃肠吸收，也成为研究的一个热点。
       3.1  胰岛素徐琛等［29］以血糖水平为指标，考察了不同促吸剂对胰岛素溶液经结肠给药后降血糖作用的影响并计算药理生物利用度，发现含桉油醇、癸酸钠、脱氧胆酸钠和薄荷醇的胰岛素溶液(5 U・kg1 )均可降低血糖(P<0.05)，而桉油醇的作用最明显。
       3.2  法莫替丁 许卫铭等［28］采用在体大鼠肠段回流实验，通过回流药液在肠道中循环前后量的变化，比较了不同浓度薄荷醇对法莫替丁肠道吸收的促进作用。结果发现，不同浓度的薄荷醇对同一浓度回流药液的累积吸收量和吸收百分率都有不同程度的影响，其中2％薄荷醇促进吸收最明显(P<0.01)。
       3.3   尼群地平 黎新荣等［30］将冰片、薄荷醇分别与尼群地平合用，考察了其对尼群地平在家兔体内吸收的影响。结果显示，与对照组比较，冰片能使尼群地平在家兔体内吸收过程中Cmax和AUC分别提高95％，增大88.7％；而薄荷醇则不明显，分别只提高14.6％，增大20.6％。
       　　4  薄荷醇促进药物透过口腔粘膜
       赵怀军等［31］利用蛙皮与口腔黏膜相似的特点，在双室透皮扩散装置上进行体外透黏膜吸收实验，研究薄荷醇在体外对环丙沙星黏膜吸收的影响。发现使用薄荷醇后，环丙沙星的渗透系数均表现为下降趋势，尤其是0.2％浓度薄荷醇组下降作用最明显(P<0.01)，但其贮库效应却明显强于其它组。
       　　5  促渗透机理的研究
       薄荷醇属于萜(烯)类渗透促进剂， 其主要作用机理之前被认为是破坏角质层中细胞的脂质屏障，增加药物从水溶性基质向角质层的分配［32］和与其作用于皮肤表皮和引起超微结构的改变密切相关［33］。Kunta等［22］研究认为薄荷醇能够优先地分配进入细胞间隙的角质层，然后可逆地裂解细胞间脂质，从而增加药物的透过。Kitagawa等［34］采用自旋标记研究皮肤角质层的类脂质，发现薄荷醇增加了脂质双分子层的流动性，使得药物的渗透率提高。
       　　6  展望
       薄荷醇是一种良好的中药渗透促进剂，目前的研究主要集中在对经皮给药中的研究，对鼻腔、胃肠给药等有所涉及但还较少，扩展对薄荷醇促渗透作用的研究，将使其使用不在停留于传统经验中，具有科学理论的指导，而更加广泛的应用。进一步探讨究竟具有何种理化性质的药物能被薄荷醇促进渗透，以及薄荷醇促渗透的确切机理，对薄荷醇的使用具有相当重要的意义。
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       (成都中医药大学，四川 成都  610072；  北京奇源益德药物研究所，北京  100070)