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       【关键词】  中药；,,,肾小球疾病；,,,肾小管间质损害；,,,实验研究
       关键词：中药；   肾小球疾病；   肾小管间质损害；   实验研究
       各种原因引起的肾小球疾病常常伴随肾小管间质损害，肾小管间质损害是决定10年肾脏存活率的最重要影响因素，其影响程度远较肾小球病变为重要［1］。因此，对肾小球疾病中肾小管间质损害的研究，越来越引起国内外学者的重视。尽管如此，现代医学对肾小球疾病引起小管间质损害的防治尚无可靠疗法，许多研究尚处于实验阶段。相反，中医药在防治肾小管间质损害方面取得了可喜的成绩，本文就近年来单味中药及其有效成分提取物防治肾小球疾病中肾小管间质损害的实验研究进展做一综述。
       　1  活血化淤类
       1.1  川芎嗪川芎嗪具有扩张血管，抗血小板凝集，改善血液流变性，抗脂质氧化及清除氧自由基等作用［2］。王亚平等［3］采用单侧输尿管梗阻（UUO）模型，观察川芎嗪对肾间质病变的程度及α平滑肌肌动蛋白（αSMA）在肾间质的表达情况的影响。结果：治疗组肾间质损害程度显著轻于对照组（P＜0.01）；αSMA阳性表达细胞也明显少于对照组（P＜0.01）。证明肌性成纤维细胞（MyoF）参与了UUO模型肾间质纤维化的过程，而川芎嗪可抑制肾损伤状态下成纤维细胞的转化，使MyoF的表达减少，从而抑制了肾间质纤维化的形成和发展。
       1.2  丹参丹参能提高血管舒缓素活性，促进前列腺素E产生，从而扩张血管，增加肾血流量，使肾小球滤过率增加，同时有降压作用，可消除或减轻肾小球内高血压的状态；促进机体吸收过多的结缔组织；使人肾成纤维细胞cmyc蛋白表达增加，终止细胞增殖而陷入凋亡，从而达到抗肾纤维化的作用［4］。林琼真等［5］探讨丹参注射液对梗阻性大鼠肾间质纤维化（UUO）的影响。结果表明：丹参注射液能明显改善梗阻侧肾组织病理变化，下调梗阻侧大鼠肾脏TGFβ1mRNA及蛋白表达，减少αSMA的表达及Ⅰ型胶原沉积。延缓肾间质纤维化的发生。推测其抑制肾间质纤维化的可能机理如下：①抑制ECM合成，促进其降解；②抑制促纤维化细胞因子TGFβ1的表达；③抑制成纤维细胞增殖、活化，促进成纤维细胞凋亡。
       1.3  莪术莪术具有破血祛瘀、消积软坚的作用。文献报道它能明显改善体外血栓，有改善血粘度作用；能减少尿蛋白；改善肾功能［6］。杜兰屏等［7］采用单侧输尿管梗阻模型，观察莪术对肾间质CD8+T细胞，细胞外基质（ECM）Ⅲ、Ⅳ及纤维连结蛋白（FN），层粘连蛋白（LN），α平滑肌肌动蛋白（αSMA）和转化生长因子β（TGFβ）表达的影响。结果表明：莪术组的各项指标均有显著变化（P＜0.05或P＜0.01）。提示莪术可通过改善细胞免疫功能，减少CD8+T细胞浸润和影响TGFβ等细胞因子的产生，从而防止或减少了ECM过度积聚，从多个环节促进ECM降解，防止肾间质纤维化，改善了肾功能。因此，中药莪术可作为治疗早中期肾功能不全的有效药物。
       1.4  三七三七有效成分三七总苷具有抗炎、降脂、扩张血管、消除氧自由基的作用［8］。韦颖等［9］采用体外细胞培养技术，观察三七皂苷对人肾成纤维细胞的增殖、分泌Ⅰ型胶原及表达整合素β1的影响，结果表明：三七抗肾纤维的机理为：①减轻炎症反应，抑制胶原增生。②抑制间质细胞、系膜细胞增殖及细胞外基质（ECM）沉积。三七总苷通过cmyc蛋白表达上调促进人肾间质成纤维细胞凋亡，导致成纤维细胞生存数量减少，从而延缓肾间质纤维化。
       1.5  银杏银杏叶制剂具有多种药理作用，并已在心脑血管疾病的防治过程中得以广泛使用［10］。其主要成分为黄酮苷及银杏苦内脂，其中银杏苦内酯是一种特异性的血小板活化因子受体拮抗剂。唐锦辉等［11］研究表明：银杏叶能减轻肾小管间质细胞增殖。推测其机理可能与减轻炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞在间质的浸润以及减少PDGF、TGFβ、血管紧张素Ⅱ等细胞因子或介质在肾小管间质细胞内的表达有关。
       1.6  姜黄素姜黄素是从姜黄中提取的一种植物多酚。现代研究表明姜黄素具有抗炎、抗凝血、抗氧化、保肝、抗纤维化、抗癌等多种作用［12］。鲍华英等［13］观察姜黄素对肾毒血清肾炎肾组织病理结构及PCNA表达的影响，结果发现给予姜黄素治疗后，间质内无明显单核/巨噬细胞浸润，小管间质接近正常。推测姜黄素对肾脏的保护作用可能与减轻肾小管间质损害，抑制系膜细胞以及内皮细胞的增殖，减少肾组织内炎细胞的浸润有关。
       　　2  补益类
       2.1  冬虫夏草冬虫夏草含有10余种氨基酸及多种微量元素。它可明显降低5/6肾切除大鼠的血尿素氮、肌酐水平，减轻肾小管萎缩和间质纤维化程度，提示冬虫夏草可抑制肾小管间质损伤的进展。郑丰等［14］研究表明：冬虫夏草对体外培养的大鼠肾小管上皮细胞增殖具有明显的促进作用，且在一定范围内呈量效关系，并推测其促增殖效应的机制可能与诱导肾小管上皮细胞持续高水平地表达cmyc原癌基因mRNA有关。
       2.2  黄芪现代研究表明黄芪含有黄芪多糖、多种黄酮类物质、黄芪皂苷、大豆皂苷等多种成分，具有显著的免疫调节活性和抗氧化作用。有报道：黄芪可显著性抑制激活的肾间质纤维细胞（HFC）分泌纤维连接蛋白（FN）（P＜0.01），下调激活的HFC表面表达CD44mRNA（P＜0.05），证实黄芪可通过抑制HFC过度生成FN等ECM的产生，而起到抗肾纤维化［15］。
       2.3  红景天红景天属滋补强壮药，广泛应用于抗疲劳、抗衰老、提高机体免疫力等方面。其有效成分为红景天苷，红景天苷能抑制大鼠肾小管上皮细胞及间质细胞向肌纤维细胞转化，有效地缓解肾间质的损伤，对肾间质纤维化有较好的防治作用。王亚平［16］等以α平滑肌肌动蛋白（αSMA）作为肌纤维母细胞（MFB）的标记物，观察了UUO模型肾间质损伤的发生、发展过程 以及红景天苷对肾间质的保护作用。结果显示，红景天苷可抑制肾小管上皮细胞及间质细胞向MFB转化，从而能够有效缓解肾间质的损害，防治肾间质纤维化。
       2.4  绞股蓝绞股蓝含有80种皂苷，具有降低血脂，抑制血小板凝聚，增强免疫功能，清除自由基等多种药理作用［8］。孙万森等［17］观察了绞股蓝总皂苷对CRF大鼠肾组织纤维化的改善作用。结果显示，治疗组大鼠肾功能明显改善，血内皮素（ET）和肿瘤坏死因子（TNF）含量明显降低，治疗组系膜细胞增生及间质纤维化明显减轻。
       　　3  解毒降浊类
       3.1  大黄大黄有泻热毒、破积滞、行淤血之功效。其主要含有蒽苷类及游离蒽醌衍生物，后者包括大黄酸、大黄素、大黄酚等，前者为上述物质的单糖或多糖苷，其中大黄酸苷类是主要的泻下成分。陈高翔等［18］利用原代培养的人肾成纤维细胞，观察大黄素、依那普利对人肾成纤维细胞产生纤维连接蛋白（FN）和纤溶酶原激活物抑制剂（PAI1）的影响。结果依那普利和不同浓度的大黄素可以抑制血管紧张素诱导的肾成纤维细胞分泌FN和PAI1活性，增加FN降解而起到抗肾间质纤维化的作用。
       3.2  黄蜀葵花黄蜀葵花具有活血化淤，清热利湿的功效。它能够增加尿透明质酸的排出，抗血小板聚集、抗炎、清除氧自由基、抗内皮素、扩张肾小血管、保护肾小管细胞、促进肾小管细胞的再生与修复，防治肾纤维化。尹莲芳等［19］以中药黄蜀葵花治疗肾病综合征大鼠时发现，该药可使肾病综合征大鼠的透明质酸（HA）排泄量明显增加，尿N乙酰β氨基葡萄糖苷酶（NAG）水平明显降低，内生肌酐清降率显著改善，提示该药可能对肾小管细胞有特殊保护作用，可促进肾小管细胞再生与修复，防治肾纤维化。并推测其作用机理可能与其主要有效成分黄酮苷能扩张肾微血管，增加肾灌注和肾小球过率，减轻肾小管间质病变有关。
       　　4  祛风湿类
       4.1  雷公藤雷公藤的主要活性成分包括雷公藤多苷、雷公藤甲素等。雷公藤红素是雷公藤多苷的主要活性成分之一，它可抑制Interleukin(IL)1β使NFkB活性降低，下调环氧化酶2（CoX2）mRNA，使PGE2的释放受到抑制并减少细胞粘附分子的分泌和表达，缓解局部炎症，对局部肾组织具有保护作用。许晨等［20］用雷公藤红素对自发性 狼疮肾炎小鼠模型进行腹腔注射，观察了雷公藤红素对模型小鼠肾组织中TGBβ1，MMP2，TIMP2，ColⅠ，ColⅣ，ColⅢ表达的影响，结果显示：雷公藤红素可能通过降低肾脏局部细胞因子TGFβ1mRNA水平、上调MMP2而下调其抑制剂TIMP2等途径，抑制肾组织ColⅠ，ColⅢ，ColⅣ等ECM成分的合成并促进其降解，从而改善自发性狼疮肾炎小鼠肾脏的病理改变，减轻临床症状，提高存活率。
       4.2  汉防己甲素汉防己甲素又名粉防己碱，是从粉防己的根块中提取的一种双基异喹啉类生物碱。汉防己甲素具有降血压，抗炎等作用。屈燧林等［21］通过体外细胞培养实验发现，汉防己甲素在最佳浓度和时间范围内能提高人胎肾成纤维细胞（KFB）分泌的Ⅰ型胶原酶活性，抑制人胎KFB增殖和Ⅰ型胶原的表达，促进人胎KFB凋亡，在预防及逆转肾间质纤维化中起重要作用。
       　　5  结语
       肾小球疾病引起小管间质损害的发生发展是一个多环节、多途径的过程，现有的中医药防治肾小管间质病变的实验研究文献中多采用药物性损伤模型，如：环孢素A、腺嘌呤等；机械性损伤，如5/6肾切除、单侧输尿管结扎等；细胞培养，如：肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞等。而在原发性肾小球疾病基础上自然发展成肾小管间质损伤模型，更接近于临床，但有关这方面的研究相对较少，因此，开展对肾小球疾病伴肾小管间质损害的研究具有重要意义。
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       (天津医科大学中西医结合国际学院，天津  300070；天津中医学院第一附属医院，天津  300193)