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       【摘要】 
       目的探讨人工麝香缓释片的制备工艺。方法以人工麝香为模型药物，乙基纤维素为主要骨架缓释材料，采用传统溶剂法和改良溶剂法制备固体分散体后压片，测定其体外释放度。结果X-射线实验表明药物以非晶态存在，体外释放度结果表明，改良溶剂法优于传统溶剂法。结论 用改良溶剂法制备人工麝香缓释片。
       【关键词】  人工麝香 缓释片 释放度
       AbstractObjectiveTo prepare sustained-release tablets of muschus. MethodsThe EC sustained-release tablets of muschus were made by an improved solvent method and a traditional solvent method. The dissolution was observed. ResultsThe X-ray powder diffraction analysis conformed that muschus exited as an amorphous state.　Their degrees of dissolution in vitro confirmed that the improved solvent method was better than the traditional solvent method. ConclusionSustained-release tablets of muschus can be made by an improved solvent.
       Key wordsMuschus；   Sustained-Release Tablets；  Dissolution
        
       人工麝香于1993年底被卫生部批准为一类原料药生产，具有与天然麝香相似的功能主治与使用范围，临床上主要用于冠心病心绞痛的治疗［1］。该药的主要药效成分麝香酮难溶于水及其它水性介质，制成片剂因其难溶性，生物利用度低，且体内代谢快。固体分散技术是提高难溶性药物体外溶出度有效的方法之一，以提高药物生物利用度为目的。但传统的溶剂法制备固体分散体工艺费时且使用有机溶剂很难除尽，作者采用改良溶剂法［2］制备固体分散体后压片，用X-射线和体外溶出度实验来评价其质量，并与原工艺进行了比较。
       1  材料与仪器
        人工麝香（北京协和制药厂）；EC10（美国卡乐康公司，上海卡乐康公司惠赠）；HPMCK100-LV（美国卡乐康公司，上海卡乐康公司惠赠）；淀粉（汕头市光华化学厂）；麝香酮（含量测定）（中国药品生物制品检定所，批号：719-8702）。
        ZDY-8型重型单冲（导型）压片机（上海远东制药机械总厂）；ZRS-4智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；D/max-3A衍射仪（日本）；sartorius电子天平（德国）；FZQ-2旋涡混合器（江苏泰县医疗器械厂）；气相色谱质谱联用仪6890N（GC部分），5973N（MSD）。（美国安捷伦科技有限公司）。
       2  方法
       2.1  骨架缓释片的制备
       2.1.1  溶剂法制备固体分散体后压片将人工麝香与EC的适当比例用95%乙醇∶CH2CL2＝1∶1溶解后，在50℃水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至无醇味,突然冷冻固化,40℃真空干燥进一步除去溶剂，放入冰箱中冷藏后，粉碎并过20目筛［3］，加入混匀后的混合辅料，混匀，压片。（应把乙醇除尽，否则分散物呈"胶状"较难粉碎）。
       2.1.2  改良溶剂法制备固体分散体后压片将人工麝香与EC的适当比例溶于适量的乙醇中，密闭避光静置数小时，倒入混匀后的混合辅料中制软材，过20目筛制粒，混粒干燥后用80目筛整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片［2］。
       2.2  理化鉴别将人工麝香粉末、两种方法制备的固体分散物分别进行X-射线衍射实验。工作条件：Cu靶Kα1射线，电压35 kV，电流25 mA，发射狭缝1°，接收狭缝0.3mm，0.6mm，2θ范围：3°－65°。
       2.3  释放度分析方法的建立
       2.3.1  色谱条件 
       GC:DB-1石英毛细管色谱柱，气化室温度250℃，分流比4：1，载气为高纯氮气，流速1.2 ml/min，升温程序：柱温150℃（1 min），20℃/min升到280℃（3 min），可达较好的分离效果，麝香酮的保留时间为6.5min。结果见图1.
        FDI检测器：检测室温度：300℃，氢气流速：40 ml/min，空气流速：400 ml/min，氮气流速：10 ml/min。
       2.3.2  标准曲线的绘制　
       取麝香酮对照品，精密称定，置10 ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，分别配制0.366 72，0.183 36，0.091 68，0.045 44，0.022 72，0.011 36 mg/ml系列标准溶液，再精密量取上述各10 μl溶液注入气相色谱仪，记录色谱图，测定其峰面积。用麝香酮峰面积（x）对麝香酮浓度（y）进行分析，得线性方程：Y=5 076.4X-7.557,r=0.999 7(n=3)，线性范围为0.011 36～0.366 72 mg/ml。
       2.3.3  回收率实验 
       精密称取一定量的麝香酮对照品（相当于标示量的80%，100%，120%）3份，加入相当于处方量的辅料，混合均匀后，按“2.3.1”项下色谱条件进样分析。以其峰面积代入标准曲线计算浓度，以测得量对加入量计算回收率。平均回收率为98.01%。
       2.3.4  释放度测定　
       按《中国药典》（2000版）附录X D释放度测定第一法转篮法有关规定进行。量取经脱气处理的20%乙醇的蒸馏水溶液900 ml，注入溶出度仪的玻璃杯内，加温至规定温度（37±0.5℃），调整转速至稳定（100±1 r/min），依法操作，分别于0.5，1，2，4，6，8，10 h取样2 ml，并及时补充等温等量的释放介质。取不同时间点取出的释放液，加入2  ml乙醚，涡旋1 min，3 000 r/min离心2 min，取上层乙醚液，释放液中再加入1.5 ml乙醚，涡旋1 min，3 000 r/min离心2 min，合并两次乙醚液，37℃恒温水浴中氮气吹干富集，用无水乙醇50 μl溶解后，按"2.3.1"项下色谱条件进样分析。计算每片在不同时间的释放量。
       2.3.5  辅料干扰实验
       将处方量各种辅料按比例混合，置溶出液中，按释放度测定法配制样品液，GC测定，结果辅料对测定无干扰。
       3  结果
       3.1  药物在以EC为载体的固体分散体中的结晶性研究X-射线衍射实验结果见图2。结果表明：3个样品均以非晶状态存在。
       3.2  药物的体外释放曲线两种制备方法的体外释放曲线见图3，从释放曲线看，改良溶剂法比溶剂法的释药平稳，并将两种方法制备的样品累积释放量值，以释放百分率对时间，按零级、一级、Higuchi方程处理，其参数结果（见表1），改良溶剂法按Higuchi方程释药，相关系数为0.998 4。所以，本实验采用改良溶剂法制备固体分散体后压片。制备人工麝香缓释片3批，其体外释放结果见表2。表1  两种方法制备的缓释片释药动力学参数(γ)比较（略）表2  3批缓释片累积百分释放度数据（略）
       4  讨论
        溶剂法制备固体分散体时，有机溶剂难以除尽，粉碎困难，难以压片；改良溶剂法采用类似湿法制粒的方法，药物能均匀地分散在EC的有机溶剂中，颗粒易干燥，弥补了普通溶剂法有机溶剂不易除尽的缺点，并缩短了生产周期。
        从X-射线衍射图谱可知,人工麝香粉末及两种方法制备的固体分散体均没有晶体衍射峰，表明药物在粉末和载体中均以非晶状态存在。载体并未使人工麝香有效成分的晶体状态发生改变，但溶出度结果表明，改良溶剂法比溶剂法的释药平稳, 且按Higuchi方程释药，相关系数为0.998 4。
        改良溶剂法对设备要求不高，操作简便，很有推广价值。
        溶出液中麝香酮浓度极低，且水性液对气相色谱柱有损害，故不能直接进样。所以我们选择用乙醚萃取不同时间的释放液，氮气吹干，用50 μl乙醇回溶，GC测定，获得较为满意的效果。麝香酮保留时间为6.5 min，保留时间为7 min处有一高峰，此峰同样出现在对照品溶液中，估计为处理过程中引入的溶剂峰。
        人工麝香主要药效成分为麝香酮，但它在水中溶解度极小，通常的溶出介质达不到释放度要求的漏槽状态。针对此种情况，各国药典一般皆采用加入有机溶剂及表面活性剂的方法，如可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度不得超过30%）。我们通过试验筛选了含20%乙醇的蒸馏水作为释放介质，完全符合漏槽状态的要求。
        麝香酮极易挥发，通常所用的溶出杯不密闭，故在溶出过程中，麝香酮损失极大，不能得到较好的释放结果。我们分别作了非密闭条件、密闭条件下麝香酮在溶出介质中的残存量测定，结果显示，非密闭条件下，麝香酮损失极大（4 h麝香酮在溶出介质中的残存量仅为10.70%）；对介质液面进行膜密封，将溶出杯中的溶出介质密封，成功测定出溶出介质中的麝香酮（12 h麝香酮在溶出介质中的残存量仍有91.76%），这种将溶出杯密闭的方法可有效地防止麝香酮的挥发。
       【参考文献】
         　　［1］潘学田，杨甲禄.人工麝香试生产并投入临床使用［J］.中药新药与临床药理，1995，6(1):15.
       
       ［2］杨福桢，侯 鹏，何光杰，等.溶剂法制备固体分散体的工艺研究［J］.沈阳药科大学学报，2000，17（增刊）：4.
       
       ［3］程紫骅，庄洪波，武华丽，等.用乙基纤维素制备酮洛芬缓释固体分散体的研究［J］.中国药科大学学报，1999，30(3)：192.