文章标题 全文   多个检索词，请用空格间隔。

       【关键词】  大黄蒽醌
       摘要：根据国内外文献检索，综述对大黄蒽醌类成分的药理活性及其作用机理研究。结果证实，大黄蒽醌类成分除了具有泻下作用外，还有抗菌消炎、抗病毒、抗癌、保肝利胆、促智、抗衰老和延缓肾衰进程等作用。这些研究对大黄资源的进一步开发和利用具有重要的价值。
       关键词：大黄蒽醌；药理活性；作用机理
       大黄为传统中药，药理作用广泛，临床用于治疗多种疾病。大黄主要有效成分为蒽醌类，本文就近年来大黄蒽醌类成分的药理活性及作用机理研究综述如下。
       　　1 化学成分
       据研究，现已从大黄中分离得到蒽醌、二蒽酮、芪、苯丁酮、单宁、萘色酮等不同种类的80多种化合物，大体上分为蒽醌类、多糖类、鞣质类。蒽醌类含量为3%~5%，分为游离型与结合型。游离型有大黄酸（rhein)、大黄素(emodin)、土大黄素（chrysaron)、芦荟大黄素（aloe-emodin)、大黄素甲醚(physcion)、异大黄素(isoe modin)、大黄酚(chysophanol)、虫漆酸D(laccaic acid  D)等［1］。结合型主要包括蒽醌苷和双蒽醌酮苷。双蒽醌酮苷中有番泻苷A，B，C，D，E，F［2］。
       　2 药理活性及其作用机理
       大黄为我国传统中药，以泻下、健胃著称于世，公认其有效成分为大黄蒽醌类。近年来，随着对大黄研究的深入，发现大黄蒽醌还具有抗菌消炎、抗病毒、抗癌、保肝利胆、促智、抗衰老和延缓肾衰等作用。
       2.1  抗菌消炎作用  大黄对多种细菌有不同程度的抑制作用。对G+和G- 菌均有抑制作用，其中对葡萄球菌、淋双球菌最敏感。对无芽苞厌氧菌的作用以对脆弱类杆菌，多形拟杆菌的抗菌活性最强，对产黑素普雷沃氏的抗菌活性较强。对多种真菌、溶组织阿米巴原虫也有抑制作用。大黄不仅本身具有广谱抗菌作用，还对其它抗菌药物有协同增效作用，且不易产生耐药性。主要的抗菌成分为：3-羧基大黄酸、羟基芦荟大黄素、羟基大黄素，以芦荟大黄素最强，有效抑菌浓度为1.5~25μg /ml。目前已知的抗菌机制为：抑制菌体糖及糖代谢中间产物的氧化、脱氢、脱氨，并能抑制蛋白质和核酸的合成［3］。
       苟氏等［4］实验证明，大黄中所含的蒽醌类即大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄酸皆对胃幽门螺旋杆菌（HP）有较强的抑制作用，同时证明无抗菌作用的某些成分（如大黄酚）对（HP）的生长也有抑制作用。
       动物实验已经证实大黄具有明显的抗炎作用。大黄素可明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足趾肿胀及醋酸引起的大鼠腹腔毛细血管通透性增高，并呈量效正相关性。在ip20～40 mg/kg，能明显抑制角叉菜胶引起的大鼠急性胸膜炎对炎症早期的渗出、毛细血管通透性增高和白细胞游走等［5］，倪氏等［6］研究显示，大黄酸可显著抑制巨噬细胞内白三烯B4、白三烯C4的生物合成，其IC50值分别为0.44 μl/L和2.78 μl/L；大黄酸还可显著抑制内毒素激发的巨噬细胞内钙升高，并促进细胞内c-AMP水平提高。因此认为大黄酸显著影响世噬细胞脂类炎性介质活化过程，可能是大黄抗炎作用机理之一。
       2.2 抗病毒作用大黄对多种病毒均有抑制作用，可减少病毒感染，即使是耐药性病毒，加用大黄后，其ED50也明显增加。大黄通过诱生IFN－γ，对流感病毒、肝炎病毒、伪狂犬病毒等均有灭活作用，对病毒颗粒有直接杀灭作用。大黄对艾滋病(AIDS)病毒HIV－RT具有明显的抑制作用，这种抑制作用比治疗AIDS的首选药AZTTP(AZT的三磷酸化物)还要强。近年来研究还表明，大黄对霍乱毒素有对抗作用。
马氏［7］研究提示大黄醇提液具有抗CVB3病毒及保护心肌的作用。Andersen等对多种蒽醌及其衍生物进行抗病毒筛选，结果显示，具有羟基和甲基取代的大黄素型蒽衍生物对膜病毒如：疱疹性口炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV－1，2)、副流感病毒等均有抑制作用。另一研究表明，芦荟大黄素对带状疱疹病毒、假狂犬病毒、流感病毒有灭活作用。电子显微镜复制检验发现，HSV膜受到部分破坏。因而提示了大黄蒽醌类对膜病毒有直接的杀灭作用。大黄素在光照影响下，对HSV－1显示较强的灭活作用，它的衍生物对人巨噬细胞病毒也有抑制作用。
       2.3 泻下作用大黄具有泻下作用，用于治疗大便燥结、热结便秘，一般在用药6～19 h可排出稀便。大黄可提高结肠中段和远端能力，增加肠推动性运动，使肠蠕动亢进，抑制大肠水分吸收，刺激肠粘膜分泌，促进排便。
       实验证明，大黄泻下成分约20种，包括蒽醌类和二蒽酮类以及它们的苷类，其主要有效成分为番泻苷，以番泻A作用最强。其配糖体无泻下作用，但可保护苷元在胃内不被水解和氧化，将其输送至大肠而发挥泻下作用。周氏等［8］认为番泻苷水解后生成大黄酸蒽酮有以下药理作用：具有胆碱样作用，可兴奋肠道平滑肌上的M受体，使肠蠕动增加；抑制肠细胞膜上Na＋－K＋－ATP酶，阻碍Na＋转运吸收，使肠内渗透压增高，保留大量水份，促进肠蠕动而排便。
       2.4 抗癌作用大黄具有独特的对癌细胞的“多药耐药性”(MDR)的作用，可通过对癌细胞的氧化、脱氢作用及酶酵解作用，逆转癌细胞的MDR。大黄能部分逆转人乳腺癌细胞对阿霉素的抗药性，增加罗丹明123在癌细胞中的蓄积。大黄可通过降低P－糖蛋白的功能和表达，提高抗癌药物在癌细胞中的浓度而增强抗癌效应。
       有研究表明，大黄抗癌作用的主要成分为游离蒽醌衍生物和糖类。蒽醌类衍生物可通过抑制肿瘤细胞的呼吸和物质代谢，抑制DNA、RNA的生物合成达到抗癌作用。大黄素和大黄酸对体外培养的宫颈癌细胞、小鼠黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞和腹水癌细胞均有抑制作用。大黄素是某些激酶的强抑制剂，对活化致癌基因有选择性抑制作用。例如，大黄素对磷酯酰肌醇3激酶的IC50为3.3 μmol/L，对肌浆球蛋白链激酶的IC50为8 μmol/L，而100 μmol/L的大黄素对正常细胞激酶影响很少。人们曾一度用钙通道阻滞剂维拉帕米等作为抗MDR剂，但因药物本身ADR大而不能推广应用。而大黄素为较理想抗癌生化调节剂，除能逆转棘手的MDR外，与5－Fu、顺铂、丝裂毒素C、氨甲蝶呤、阿霉素等合用，还可产生协同增效作用，可增强对黑色素瘤、EAC、人肺癌A549的细胞分裂和移植瘤的抑制作用，增强对人肝癌BEL7402的细胞毒作用，对癌基因HER－2/NCU过表达的肺癌细胞产生协同杀灭作用［9］。
       2.5 保肝利胆作用动物实验和临床应都证实大黄具有保肝利胆作用。其机理是：大黄可促进胆汁、胆汁酸和胆红素分泌，解除胆道括约肌痉挛，增强十二脂肠和胆管舒张，疏通胆道和微细胆小管内瘀积的胆汁；大黄对病毒有明显的抑制和灭活作用，它在肝细胞中起着类似库氏细胞的吞噬作用，从而使肝细胞的炎症消失，肝细胞得以保护。
       大黄可通过对肝线粒体呼吸链电子传递和呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ的抑制(大黄酸和大黄素IC50分别为31.5 μg/ml、48.8 μg/ml)以及对琥珀酸脱氢酶和氧化酶的抑制(大黄素IC50为1.25 μg/ml)，使肝细胞糖元及RNA含量明显上升，促进肝血循环，改善肝的供血、供氧功能，减轻FR对肝的损伤，促进肝细胞的恢复和再生。这是大黄利胆保肝的药效学基础。吴氏等［10］证实，大黄水提物和醇提物对小鼠离体肝脏体外培养过氧化物脂质(LPO)的生成均有明显抑制作用，大黄水提物可明显抑制阿霉素肝损伤和D－半乳糖亚急性衰老模型小鼠肝脏LPO的升高。大黄素100 mg/(kg.d)，ig连用7 d，使CCl4致急性肝损伤的ALT由191.32 μg下降至178.1 μg，使MDA(丙二醛)由2.209 nmol/L下降至1.194 nmol/L(P＜0.01)，SOD由44.8 ng/mg上升至47.89 ng/mg(P＜0.05)［11］。大黄蒽醌对肝细胞色素P450(CYP450)有较强抑制作用(ip大黄素42.4 mg/kg，使CYP450下降41.7%；ip大黄酸47 mg/kg，使CYP450下降51.9%；ip芦荟大黄素40 mg/kg，使CYP450下降66.3%)，并可延缓还原型辅酶CYP450的还原作用，消除循环障碍，增加肝血流量，展氏［12］采用40%的四氯化碳给大鼠皮下注射诱导肝纤维化，并以大黄素的小、中、大剂量(20，40，80 mg/kg)干预，测量相关指标或通过光镜和电镜观察肝组织病理变化。结果显示，大黄素对大鼠肝纤维化具有治疗作用。
       2.5 促智、抗衰老作用大黄有促智、抗衰老作用。研究发现，大黄可增强小鼠血中超氧化岐化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)活性，使过氧化脂质(LPO)含量降低，其中尤以中、高剂量组作用明显。大黄水提物能增强自然衰老小鼠学习记忆能力，并对由东莨菪碱、亚硝基钠和40%乙醇分别引起小鼠记忆获得巩固及再现障碍病理模型有较明显改善作用。临床常用以大黄为主的汤剂治疗中风失语、老年记忆障碍、脑外伤后遗症等疾病，效果良好。
       陈氏等［13］对大黄素80βD吡喃葡萄糖苷(PMEG)的促智活性以及作用机理进行研究，结果发现腹腔灌注PMEG后，正常小鼠及东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠错误次数明显减少，离体实验和整体实验中PMEG对酶活力具有逆性抑制作用，体内外酶活力恢复50%所需时间分别为T1/2＝115 min，T1/2＝165 min。结论：PMEG能提高正常小鼠学习记忆功能，对东莨菪碱所致学习记忆障碍具防护作用；初步认为PMEG的作用机制是对胆碱脂酶可逆性的抑制。蒽醌核邻位和间位羟基具有明显抗LPO作用，优于同剂量维生素E，有较强的清除FR作用(对O＋2清除率为90.6%)，和减轻或消除FR对细胞膜的损伤，减轻FR对脑线粒体、突触体膜和肝微粒体在氧化过程中MDA等有害物质产生，明显抑制H2O2诱导脑线粒体和突触的GSH的下降，从而对脑、CNS和重要脏器产生保护作用，进而达到延缓衰老、益寿延年的目的［14］。
       2.6 降脂、降压作用大黄具有活血降脂和降压作用。大黄能影响血液流变学，使血粘度降至正常，降低胆固醇、甘油三酯，降低LDL浓度，升高HDLC浓度，改善脂质代谢。大黄可使高胆固醇(TC)血症的TC下降84%，使甘油三酯(TG)血症的TG下降76%，对高血脂血症、高血压、冠心病及脑中风有治疗作用。大黄对高脂血症有效率为84%。大黄可扩张血管，降低血管阻力，增加血流量，阻止细胞钙内流，提
高心肌对氧的利用率，减少LPO和I/R后心肌损伤，防止血栓形成，改善体循环功能。
       大黄浸剂、酊剂及大黄素皆有降血压作用，并可提高脑组织的耐缺氧能力。河套大黄中的土大黄素作为降血脂的原料已载入甘肃地方标准。大黄素30 μmol/L使RBC聚集的指数低于同浓度阿司匹林(Asp)，分别为42.5和45.0；对血小板聚集抑制率大于同剂量Asp，分别为89.79%和72.14%。动物实验证明，大黄苷和多糖均可抑制血小板聚集，抑制细胞钙内流，改善血液流变性，增加RBC变形能力，提高cAMP含量。大黄能抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖，其抑制作用以芦荟大黄素最强。口服芦荟大黄素10～100mg/kg，对VSMP抑制率90%，且成剂量正相关性。芦荟大黄素可使VSMC由G0期向S期转化受到抑制，使G0/G1值升高，抑制VSMC增殖，防止血管内膜增生病变形成和血管壁变厚粗糙，从而可减轻动脉损伤后产生的血管壁狭窄。郭氏［15］等研究证明，大黄素可抑制正常动脉和动脉硬化的幼脉及球囊损伤动脉檗SMC的增加，主要机制为抑制细胞由G0期向G5期转化，并呈量效正相关性。
       2.7 对慢性肾衰的作用大量动物实验证明，大黄具有延缓肾功能衰竭(CRF)进程的作用。近年来临床广泛应用大黄治疗CRF，效果较好。其机理是：减少肠道中的氨基氮的重吸收，阻断尿素的合成原料；抑制肝肾组织尿素的合成；提高血中游离必需氨基酸的水平，后者可促进机体利用体内尿素氮合成体蛋白；抑制体蛋白分解，使尿素氮和肌酐值降低；尿中尿素和肌酐排泄量有增加倾向；明显降低胍类毒素的蓄积。研究还发现：大黄改善氮质血症；影响残余肾组织代偿性肥大；降低残余肾的高代谢状态；纠正脂质代谢紊乱；减少蛋白尿，抑制肾小球膜细胞的增值。
       已有研究表明，大黄素能抑制人胚肾成纤维细胞(KFB)增殖并能通过促进cmyc蛋白的高水平表达诱导细胞发生凋亡［16］，抑制人肾小球系膜细胞分泌纤维连接蛋白(FN)；可降低AngⅡ诱导的KFB分泌AAI1活性［17］；能抑制细胞cmyc基因的表达和阻断细胞增殖，而且大黄素能明显减少系膜细胞上纤维连接蛋白的沉积，减少了细胞基质的产生；能抑制肾脏肥大，减轻肾小球高滤过，减少蛋白尿，调解脂质代谢紊乱，抑制细胞外基质增加［18］。大黄素在体外还能抑制MC产生IL6［19］。大黄对炎症因子作用的抑制效应以及抑制MC产生IL6的作用，是大黄治疗增殖性肾小球肾炎及延缓慢性肾衰进展的主要作用机理。进一步研究证实大黄中的蒽醌类能抑制亢进状态细胞的代谢，在减轻细胞耗氧量的同时，还对肾脏系膜细胞DNA及RNA的合成有影响。从而减少肾硬化，延缓肾衰竭。有研究认为大黄酸可以逆转GF－1诱导的近端肾小管上皮细胞肥大，抑制TGF－1刺激的ECM合成。这可能是大黄酸预防或改善糖尿病肾脏病变，延缓糖尿病肾病进展的作用之一［20］。
       2.8 其他作用
       2.8.1 清除氧自由基作用大黄是一类作用很强的自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂，对多种自由基有广谱清除作用，能够利用抗氧化和清除自由基的能力抑制疾病的发生和发展。实验表明，大黄素、大黄酸、芦荟大黄素对大鼠脑匀浆脂质过氧化或Maillard反应引起的极弱化学发光均有淬灭作用，该作用强度与丙二醛的抑制率存在线性关系，其中大黄素对FeSO4引起的大鼠心脏线粒体脂质过氧化的抑制能力强于VE，大黄素很可能对线粒体膜脂质过氧化自用基的产生有抑制作用。构效关系提示：蒽核邻位和中位的羟基取代是该类物质抗氧化作用所必需的。
       2.8.2 止血活血作用生大黄有抗凝血和活血双重作用。动物实验证实，口服或外用大黄都可缩短动物的出血和凝血时间。止血成分是大黄酚、大黄素甲醚、没食子酸等。
       2.8.3 促睡眠作用大黄能延长巴比妥类药物助睡眠的时间，大黄素42 mg/kg可延长睡眠时间18.7%，芦荟大黄素40 mg/kg，可延长睡眠时间64.3%，大黄酸作用最强，47 mg/kg可延长睡眠时间87.8%。
目前，对大黄的药理作用的研究已深入到细胞水平和分子水平，随着对其化学成分提取分离的成功，各成分的药理作用也逐步明确，药效学的研究也取得了长足的进展。已有人对大黄鞣质类化学成分及其药理作用进行了专门报道，本文就大黄蒽醌类化学成分、药理作用及其作用机制进行的综述，对大黄及以大黄为主的复方制剂的开发和利用提供参考和理论依据，以寻找疗效确切、组分明确的药物，为临床医疗服务。
       　参考文献：
       ［1］黄泰康.常用中药成分与药理手册［M］.北京：中国医药科技出版社，1994：228228.
       ［2］蔡永敏.最新中药药理与临床应用［M］.北京：华厦出版社，1999：125129.
       ［3］温枫.大黄药理作用及临床应用［J］.山西中医，2000，6(3)：5354.
       ［4］苟奎斌，孙丽华，娄卫宁，等.大黄4种蒽醌类化合物抑制幽门螺杆菌结果比较［J］.中国药学杂志，1997，32(5)：278278.
       ［5］祁红.大黄素的抗炎作用［J］.中草药，1990，30(7)：522522.
       ［6］倪弘，薛小平，杨秀竹，等.大黄酸抑制小鼠腹腔巨噬细胞炎性介质活化的作用机理［J］.天津中医，2001，18(1)：3536.
       ［7］马永涛，玄延花，曹东铉.大黄醇提液抗柯萨奇B3病毒的初步研究［J］.中国中医药科技，2001，8(5)：308309.
       ［8］周金黄，王建华，刘干中.世纪之交：现代中药药理学的回顾与展望［J］.中国药理学通讯，1999，16(3)：67.
       ［9］姜晓峰，甄永苏.大黄逆转肿瘤细胞多药抗药性作用［J］.药学学报，1999，34(3)：164164.
       ［10］吴英良，曹颖林，时向群，等.大黄对小鼠肝脏脂质过氧化的抑制作用［J］.中国中药杂志，1996，21(4)：240242.
　
　　［11］郭美姿，徐海荣，李孝生.大黄酸对小鼠急性肝损伤的影响［J］.中医药研究，2002，18(1)：3737.
       ［12］展玉涛，李定国，魏红山，等.大黄素对大鼠肝纤维形成的影响［J］.中国中西医结合杂志，2000，20(4)：276－276.
       ［13］陈万生，徐江平，李力，等.大黄素－8－0－β－D吡喃葡萄苷的促智活性及其机制［J］.中草药，2001，32(1)：3941.
       ［14］王庆利，林茂，刘耕陶.异位大黄素的体外抗氧化作用［J］.中国药学杂志，2001，36(12)：810810.
       ［15］郭丹杰，徐成斌，陈源泉.大黄对血管平滑肌细胞增殖影响的实验研究［J］.中华内科杂志，1996，35(3)：157159.
       ［16］刘冠贤，叶任高，谭志明，等.大黄素对狼疮性肾炎成纤维细胞生物学行为的影响［J］.中国中西医结合杂志，2000，20(3)：196198.
       ［17］陈高翔，屈遂林，方勤.大黄素对人成纤维细胞产生纤溶酶原激活物抑制剂的影响［J］.交通医学，2000，14(6)：576580.
       ［18］王军，鲁盈，杨汝春，等.大黄素防治糖尿病大鼠早期肾损伤的实验研究［J］.浙江医学，2000，22(12)：723726.
       ［19］胡伟新，刘志红，黎磊石.炎症因子对人肾小球系膜细胞生长的影响及大黄素的抑制作用［J］.中国实验临床学杂志，1994，6(2)：2024.
       ［20］郭啸华，刘志红，戴春笋，等.大黄酸抑制TGF－1诱导的肾小管上皮细胞肥大及细胞外基质产生［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2001，10(2)：101105.                                                                      
　　作者简介：丁玉玲(1958)，女(汉族)，吉林德惠人，现任大连市医药科学研究所副主任药师，学士学位，主要从事药物化学及新药质控工作.
       (大连市医药科学研究所，辽宁 大连116013)
       收稿日期：20050605；