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       【关键词】  肾阳虚证 补肾中药
       肾阳主导一身之阳气，火衰其本则肾阳虚之证迭出，因此肾阳虚的本质一直是中医研究的重点［1］。自1959年始至今对肾阳虚证的研究已近50年了［2］,现已知道肾阳虚的发病环节为下丘脑－垂体所辖的甲状腺、性腺、肾上腺皮质这三条轴不同水平、不同程度的功能紊乱，以及下丘脑－垂体－肾上腺皮质－胸腺（HPAT）受抑制，从而使机体神经内分泌免疫网络系统功能改变。通过温补肾阳药物的“以药测证”及大量的临床观察及动物实验，已确定肾阳虚的发病环节在下丘脑（或更高中枢）［3］。本文仅就补肾中药对肾阳虚证患者影响的临床观察作一综述。
       1  肾阳虚证辨证因子、辨证分型及其给药
       为探讨肾阳虚证辨证客观量化指标，据古今文献及各种辨证指标制定了肾阳虚证辨证因子评分表。通过对300例肾阳虚证患者的调查验证，结果表明，辨证因子出现频率较高的依次为畏寒（89.66％）、肢冷（83.66％）、夜尿（76.66％）、腰背发冷（75.33％）、口淡无味（71.00％）、精神萎靡（62.33％）、尺脉不足（61.33％）、腰膝酸痛（61.33％）、头晕目眩（61.00％）等。经聚类分析，肾阳虚主证有三大类，（1）脉象类：脉无力、尺脉不足、沉脉、迟脉；（2）舌象类：舌质淡肿、苔白滑；（3）畏寒、腰背发冷、腰膝酸痛。调查还显示：肾阳虚证的主症、舌象、脉象及水液代谢失调等辨证因子出现频率较高，而生殖失常的辨证因子（如性欲减退、遗精、阳痿、早泄、阴冷）出现频率较低［4］。肾阳虚主证表现于机体各部失于温煦，并伴有各脏腑及生殖功能减退，水液代谢失调等方面异常的证候，故肾阳虚证还有一些常见的兼证。肾阳虚证分型及其对证药物有：肾阳虚、阴寒内盛证，治以四逆汤（附子、干姜、炙甘草），温阳散寒；肾阳虚兼经脉不通证，治以附子汤（附子、人参、茯苓、白芍、白术），温经散寒止痛，此以女子多见。肾阳虚兼脾失温运证，治以四神丸（肉豆蔻、补骨脂、五味子、吴茱萸、生姜、大枣），补肾暖脾，固肠止泄；肾阳虚兼水饮泛滥证，治以真武汤（附子、茯苓、白术、白芍、生姜），温阳化气利水；肾阳虚、命门火衰证，治以右归丸（熟地、山药、山茱萸、枸杞、鹿角胶、菟丝子、杜仲、当归、肉桂、附子），温补肾阳，填精益髓；肾阳虚兼肾阴不足、水气不化证，治以金匮肾气丸（附子、肉桂、熟地、茯苓、山药、山茱萸、丹皮、泽泻），补肾助阳益阴，化气行水［5］。根据《黄帝内经》“择时服药”理论及现代时间生物学原理，对180例肾阳虚患者采用卯时（上午5～7时）和酉时（下午17～19时）服用补肾阳药进行临床对比观察。结果：服药4周后，治疗组（给予补肾汤每日卯时服用、1剂/d）、对照A组（给予金匮肾气丸9 g/次、2次/d）、对照B组（给予补肾汤每日酉时服用、日1剂）的总有效率分别为96.7％、86.7％和86.7％，显效率分别为61.75％、33.3％和43.3％。上述总有效率、显效率治疗组均显著高于对照A组和对照B组。这说明卯时用药效果最好［6］，由于辰时服补阳药能借助人体阳气的欲盛之势（现代研究证实人体睾酮水平的高峰出现在早晨8时［7］），充分发挥药物的效能，可使疗效进一步提高。
       2  补肾中药对下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的影响
       长期大量应用糖皮质激素，可使机体下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能低下，进而引起器质性病变，这是激素的严重副作用。临床以滋阴降火和温补肾阳中药保护肾上腺皮质、拮抗外源性激素的反馈抑制作用。如中西医结合治疗肾病综合征可减少长期大剂量服用激素的副作用，增加疗效。对100例儿童肾病综合征患者的激素和补肾中药的治疗表明，以中药调整机体阴阳平衡，增强免疫力，可减少激素对淋巴组织的抑制作用，减少感染［8］。另外，将单纯性肾病综合征20例患者分为对照组和试验组。对照组单纯使用激素，试验组激素治疗并同时加服滋阴降火和温补肾阳中药，中药一直用至激素停药后3个月。结果显示，大剂量泼尼松使肾上腺功能受抑，而补肾中药对血浆皮质醇分泌无明显影响，当泼尼松减半后，血浆皮质醇呈上升趋势。说明补肾阳药有保护肾上腺皮质拮抗外源性激素的反馈抑制作用。补肾中药对激素治疗无不良影响［9］。肾阳虚患者有下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能障碍，由于老年人的肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）反应性降低，肾上腺重量减少，尿中17－酮皮质类固醇排泄量较青壮年低，说明衰老与内分泌功能及与中医的肾虚有密切关系［10］。
       3  补肾中药对下丘脑－垂体－甲状腺轴的影响
       探讨中西医结合对桥本甲状腺肿的临床疗效。60例桥本甲状腺肿患者，其中25例单用优甲乐治疗作为对照组，35例小剂量优甲乐加用补肾中药作为观察组。以观察治疗前后临床症状的改善及甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺微粒体抗体（TmAb）的变化来研究其疗效。结果观察组临床表现明显好于对照组，而两组间TgAb 和TmAb无显著性差异［11］。对37例肾阳虚患者和49例正常人血清以放射免疫分析法分别测定血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）及垂体分泌的促甲状腺素激素（TSH）。结果肾阳虚患者的FT3，FT4明显低于对照组，并有显著性差异，故认为FT3，FT4在诊断肾阳虚证上有较高的诊断价值［12］ 。以肉苁蓉补阳汤对31例肾阳虚患者进行治疗，观察其治疗前后FT3，FT4和TSH的变化，并与对照组比较。结果：治疗前肾阳虚患者的FT3，FT4均低于治疗后和对照组，而TSH则相反［13］。以激素和右归丸加黄芪、党参及真武汤、金匮肾气丸分别治疗33例脾肾阳虚型和心肾阳虚型甲状腺功能减退症患者，均取得满意疗效，但单纯中药治疗则疗效不能持久［14］。用真武汤加减治疗30例脾肾阳虚型甲状腺功能减退症患者，以小剂量L-甲状腺钠片加真武汤加减作为实验组，以单纯L-甲状腺钠片治疗作为对照组，检测治疗前后FT3，FT4和TSH以及三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）的变化，结果实验组总有效率为93.3%，对照组为70%，二者差异显著［15］。对30例老年性甲状腺功能减退症（脾肾阳虚型）患者以温肾健脾中药治疗4～20周，有效率达93. 33%［16］。
       4  补肾中药对下丘脑－垂体－性腺轴的影响
           
       对38例男性不育症患者给予口服金匮肾气丸治疗，并作治疗前后的精液分析，检测血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾丸酮（T）、泌乳素（PRL）和雌激素（E2）水平。结果金匮肾气丸治疗1个疗程（3个月）后，FSH,LH和T均有明显上升，而PRL和E2无明显改变。经治疗患者症状改善，总有效率达92.1%，且提高了精子数量，改善了精子质量，增强了精子活力［17］。将165例肾阳虚不育症患者随机分为两组，其中治疗组102例，对照组63例。治疗组以右归饮为主方，对照组常规使用甲基睾丸素。治疗组60 d为1个疗程，其服用1个疗程、两个疗程和3个疗程的分别为74例、23例和5例。结果治疗组总有效率为80.4%（82/102），对照组为54%（34/63），两组差异显著。并且治疗组治疗前后精液数量、质量及精子活率和FSH,LH及T水平变化显著，提示右归饮对人体内分泌功能的调节及男性不育症有治疗作用［18］。以调节性激素来调整肾虚患者的阴阳平衡，对32例男性冠心病肾虚患者分为肾阴虚15例，肾阳虚17例，对照组为无器质性病变者15例。两个治疗组给予丽参注射液，疗程2周，观察其治疗前后E2,T和E2/T的变化。结果治疗前与对照组比较，肾虚两组T均较对照组低，肾阳虚组T降低显著，肾阴虚组E2,E2/T升高，肾阳虚组E2降低显著，肾虚两组E2，E2/T差异显著。治疗后，肾阴虚组E2，E2/T回落，T回升显著，与对照组无差异。肾阳虚组E2和T回升，接近对照组，E2/T有所升高，但其与治疗前和对照组无统计学差异。治疗后临床表现计分，肾虚两组比较无显著性差异，表明丽参中药可改善肾虚两组症状，平衡阴阳之功效［19］。用首乌还精胶囊治疗159例精子异常不育症脾肾阳虚患者，检测其精液、血清中激素（FSH，LH，T，PRL和E2）水平以及锌（Zn）含量。对照组为38例健康男性，不做治疗。治疗组服药3次/d，5粒/次，3个月为1个疗程，据病情治疗1～3个疗程。结果治疗组总有效率为94.97%（151/159），治疗前后精液质量、数量、精子活率差异显著。治疗后T和Zn较治疗前显著升高，FSH和LH较治疗前显著降低，表明首乌还精胶囊能促使精子、精浆质量改善，对性激素的分泌释放有调节作用，并可补锌［20］。观察五子衍宗丸合加味肾气丸对肾阳虚不育症患者精子DNA的影响，应用流式细胞仪分析精液中精子DNA。对照组为15例正常生育男性，异常组为16例结婚两年以上，29～48岁的不育男性，分别取其标本检测。结果异常组经12周服药治疗后，精子密度、存活率及异形精子数无明显变化，而精子正常形态比率提高约8%。精子DNA中二倍体、多倍体明显减少，正常单倍体精子增多，提示流式细胞技术是研究中药对精子质量影响的一种有价值的方法［21］。以健男春胶囊治疗肾阳虚阳痿100例，15 d为1个疗程，治疗两个疗程。结果：总有效率为88%，其中轻、重度患者的治愈率分别为92.3%（24/26）和22.9%（8/35），并显示健男春胶囊对青年、短期发病者和轻度患者治疗效果好［22］。关于老年人生理性肾阳虚也表现在下丘脑－垂体－性腺轴上，对320例老年人的调查显示：其中肾阳虚者123人（38.43%），尽管其血清T，E2，T3，T4检测尚在正常范围内，但其临床表现符合肾阳虚诊断标准，老年肾阳虚患者有64人阳痿［23］。
       5  补肾中药对下丘脑－垂体－肾上腺皮质-胸腺轴的影响
       对37例重症肌无力患者（其中18例为胸腺增生，19例为胸腺瘤）行中医辨证和手术治疗。对于术前依赖激素的病例，通过温补肾阳中药的调理，可逐步减轻部分激素的副作用，调整激素对机体内环境的干扰，以便逐步递减激素剂量，为手术切除创造条件，减少并发症［24］。新近的一些实验研究表明，衰老－生理性肾虚与HPAT轴分子网络的调控密切相关，认为神经内分泌与免疫系统之间存在双向信息传递机制，即免疫系统不仅受神经内分泌系统的调控，而且还能调节神经内分泌系统的某些功能，它们拥有一套共同的化学信息分子与受体，使这3个系统之间得以相互交通和调节，呈现多维立体状的网络联系。将44例老年人分为两组，实验组给予补肾益寿胶囊，对照组给予安慰剂。采用流式细胞术检测其T细胞凋亡率。结果在服用补肾中药后，T细胞凋亡率较对照组显著降低。提取T细胞的RNA，用多聚酶链式反应（PCR）测定T细胞Fas和FasL基因，结果用药后降低了Fas基因mRNA水平，从而降低了T细胞的凋亡率。老年期T细胞过度凋亡是免疫功能下降致病的主要原因，故通过调节T细胞凋亡延缓衰老正成为一个新的抗衰老策略［25］。检测24例患者α－醋酸萘酯酶（ANAE）发现肾阳虚患者单核细胞ANAE活性显著低于肾阴虚患者，且肾阳虚患者以辅助T细胞（TH）下降为主，肾阴虚以抑制T细胞（TS）下降为主［26］。临床报道以补肾中药调节肾阴阳平衡，达到对性早熟和衰老的调控［27］。另外，利用基因芯片筛选分析肾阳虚体质的青少年外周白细胞差异表达基因，已证实这些基因涉及免疫相关、发育相关、细胞生长、细胞受体、细胞信号和传递蛋白及其蛋白翻译合成等［28］。
       对于“证”的基因调控网络研究需要采用以基因芯片为手段研制该证的基因表达谱，如能采用有效的中药加以干预，既可通过纠正基因网络失衡，以“差异分析”而找到基因表达的差异谱，同时又是“以药测证”动态观察到与该证相关基因群遵循的规律，以此阐明证的本质［29］。
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