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       【摘要】 
       目的筛选微粉化乌贝分散片的处方和制备工艺，对剂型改变前后的药效进行比较。方法按照《中国药典》2005年版附录对分散片的要求，以休止角、硬度、外观、脆碎度、分散均匀性做为考察指标筛选处方和工艺，采用小鼠利血平胃溃疡模型考察两种剂型药效变化。结果按优选处方制备微粉化乌贝分散片，可在3min内完全崩解，且同等剂量下药效优于散剂。结论 微粉化乌贝分散片服用、携带及药效明显优于散剂。
       【关键词】  微粉化 乌贝散 分散片 药效
       The Research on the Technology and Pharmacodynamic of Micronized Wubei Dispersible Tablets
       YANG Shibao， JIANG Zheng
       Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co.,Ltd., Nanjing 210042,China
       Abstract：ObjectiveTo study the formulation and technology of micronized Wubei dispersible tablets and to compare the pharmaceutical effects caused by the change of formulation type. MethodsTo optimize the formulation and preparative procedure based on factors as required by ChP(2005): angle of repose，calcium hardness， appearance， friability， uniformity of disaggregation. Changes of anti-gastric ulcer effect were observed by the model of gastric ulcer induced by reserpine. ResultsMicronized Wubei dispersible tablets completely disaggregated within 3 minutes and the anti-gastric ulcer effect was far better than Wubeisan. ConclusionMicronized Wubei dispersible tablets is superior to Wubeisan as it is more easy to take、carry  and with better pharmaceutical effects.
       Key words：Micronization；  Wubeisan；  Dispersible tablets；  Pharmaceutical effect
       分散片［1］指遇水能迅速崩解并均匀分散的片剂。除具有普通片剂的稳定性好、便于携带等优点外，还有生物利用度高、口感好、可直接吞服、嚼服等优点。微粉化后制成的分散片，可进一步提高分散片的生物利用度。乌贝散乃民间验方，由海螵蛸、浙贝母组成，先后收载于《中国药典》1997版，1990版，1995版，2000版和2005版Ⅰ部，具有制酸止痛、收敛止血的功效。临床用于胃痛泛酸、胃、十二指肠溃疡的治疗，也可用于肠伤寒出血，慢性胃炎等病，总有效率达到91.67%。微粉化乌贝分散片即由乌贝散改剂型而得。本文对微粉化乌贝分散片的处方、工艺、药理药效进行了研究。
       1  材料与仪器
       1.1  仪器
       GQF-1扁平式气流粉碎机（国家特种超细粉体工程技术研究中心）；MS2000激光粒度仪（英国马尔文仪器有限公司）；ZPW23旋转式压片机（上海天祥键台制药机械有限公司）；CS-2脆碎度测定仪（天津市医疗器械研究所）；YPJ－200A片剂硬度计（上海黄海药检仪器厂）；AL104万分之一分析天平（METTLER TOLEDO）。
       1.2  材料
       海螵蛸、浙贝母、陈皮油购自南京市药材公司；微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁 (均为淮南山河药用辅料有限公司生产)；乌贝散［1］(按药典法自制)；利血平(reserpine)，上海复旦复华药业有限公司生产，批号050302。
       2  方法与结果
       2.1  原料微粉化及质量评价采用GQF-1扁平式气流粉碎机对海螵蛸、浙贝母原料进行微粉化处理。用马尔文MS2000激光粒度仪分析海螵蛸、浙贝母微粉化后的粒径分布。微粉化后海螵蛸体积平均粒径为10.084 μm，见图1；浙贝母体积平均粒径为21.848 μm，见图2。
       2.2  休止角测定［2］采用固定漏斗法测定休止角，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度（2 cm）处，小心地将不同处方的颗粒分别沿漏斗壁倒入漏斗中，直到最下面形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，测出圆锥底部的直径2R的值（n=3），计算休止角。
       2.3  分散均匀性测定［1］取样品2片，置100 ml （20±1）℃水中，3 min内应全部崩解溶散并通过2号筛。
       2.4  脆碎度检查［1］取样品15片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，开机转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得超过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
       2.5  硬度测定［3］取样品6片，分别放于片剂硬度测定仪的顶部，由顶针顶住，然后缓慢旋拧后部的顶丝向顶部加压，记录碎片时的压力。
       2.6  处方及制剂工艺的筛选通过正交设计筛选处方，对稀释剂、崩解剂、黏合剂、助流剂的比较，按照《中国药典》2005年版附录对分散片的要求，以休止角、分散时间、脆碎度、硬度为考察指标筛选。
       通过单因素分析筛选，考察不同辅料对该片的影响。按下列处方所列的原辅料进行制粒和压片，进行处方筛选。筛选处方见表1～3。表1  处方筛选（略）表2  处方筛选（略）表3  处方筛选（略）
       具体操作如下：称取海螵蛸、浙贝母，分别经粉碎过80目筛，用GQF-1扁平式气流粉碎机分别微粉至粒径在5～25 μm，按处方量称取混合，分别与上述稀释剂、崩解剂（上表中有“+”代表是内、外加入法，加号前面表示内加，后面表示外加）混合均匀后，用上述粘合剂适量制软材，18目筛制粒，湿颗粒于60～70℃烘干，用18目筛整粒，再加入陈皮油和上述助流剂，混匀，压片。按常规方法检查片重差异、分散时限、硬度和脆碎度等项目。结果见表4～6。表4  筛选结果（略）表5  筛选结果（略）表6  筛选结果（略）
       表中结果可见：上述24个处方中，R23为最优，故选为该片的处方。
       2.7  微粉化乌贝分散片的制备工艺将PVP溶于50%的乙醇溶液，配成8%浓度的溶液备用，上述物料：海螵蛸、浙贝母分别用粉碎机粉碎过80目筛，再分别微粉至粒径在5～25 μm；按处方量称取海螵蛸、浙贝母，以等量递增法混合15～20 min至均匀，得混合原料。称取处方量的微晶纤维素和羟丙纤维素80 g加入混合原料中，混合15～20 min至均匀，用上述配好备用的8%PVP50%乙醇溶液适量为黏合剂制软材，以18目筛制粒，60～70℃干燥，检测该颗粒水分（2.0%～5.0%），18目筛整粒；称取剩余量的羟丙纤维素40 g，处方量的硬脂酸镁，加入混合15～20 min至均匀，同时将处方量的陈皮油喷入混合物料中至均匀成压片前物料，检测合格后压片，压片制成片重约为1.2 g/片的椭圆形片剂（片重范围在1.14～1.26 g/片，压力在40～55 kN，硬度在55～65 KN）即得。
       2.8  乌贝散、微粉化乌贝分散片对胃溃疡小鼠治疗作用比较取18～22 g昆明种小白鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。分别为模型组、乌贝散散剂（市售）3.0 g/kg组、微粉化乌贝分散片（自制）低、中、高（0.75，1.5，3.0 g/kg）剂量组。各给药组每天灌胃给药1次，模型组给予等体积蒸馏水，20 ml/kg。连续5 d，第4次给药后开始禁食(不禁水)，第5次给药后，皮下注射利血平10 mg/kg，1 h后在乙醚麻醉下，沿腹中线切开腹壁，结扎幽门，各组立即分别向十二指肠中注入相应药物1 ml/只，然后缝合皮肤。术后动物禁食禁水，16 h后颈椎脱位处死，打开腹腔，结扎贲门，取出全胃，浸入1%甲醛溶液中，10 min后，沿胃大弯剪开一小口收集胃液并记录胃液量，然后将胃大弯剖开，把胃平展在玻璃板上，在胃粘膜表面观察溃疡的发生情况，并按公式S=πdlds /4（dl 指最长直径， ds 指最短直径）计算溃疡面积。测定胃液的pH值、胃蛋白酶的活性。采用t检验。结果见表7。表7  对利血平溃疡模型的保护作用（略）
       由表7可见，微粉化乌贝分散片在同等剂量下较散剂组抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、减少蛋白酶活性作用更强，说明乌贝散依据本工艺制成微粉化分散片后，用于治疗胃溃疡类疾病，疗效更好。
       3  讨论
       乌贝散为国家胃脘痛类非处方药，其制法为海螵蛸、浙贝母粉碎成细粉，加入陈皮油，混匀，过筛，即得。《中国药典》规定细粉指能全部通过5号筛，并含能通过6号筛不少于95%的粉末。6号筛的粒径为（150±6.6）μm，粒径太大，服用时沙粒感严重，患者接收度低；目前市场上虽然该药有胶囊剂和颗粒剂，但胶囊剂0.5 g/粒，服用6粒/次，服用、携带均不便；颗粒剂同样粒径太粗。将海螵蛸、浙贝母微粉化后，服用时基本无沙粒感，而且大大增加了药物的表面积，能更有效地在胃的表面形成一层保护膜；制成分散片同时解决了携带不变的缺陷，同时服用后能够更迅速崩解或直接覆盖在胃的表面。
       乌贝散、微粉化乌贝分散片对胃溃疡小鼠治疗作用比较结果可见，微粉化乌贝分散片在同等剂量下较散剂组抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、减少蛋白酶活性作用更强，提示微粉化后服用量可以降低，海螵蛸和浙贝母微粉化后粒径变小，表面积增大可能是分散片药效明显优于散剂的原因。
       【参考文献】
         　　［1］国家药典委员会.中国药典［S］.北京：化学工业出版社，2005：附录ⅠA，附录ⅩG，396.
       
       ［2］崔福德.药剂学［M］.北京：人民卫生出版社，2003：298.
       
       ［3］屠锡德，张均寿，朱家璧.药剂学，第3版［M］.北京：人民卫生出版社，2002：763.