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       【关键词】  番茄红素；,,高脂血症；,,血凝；,,纤维蛋白溶解,
       摘要：目的研究番茄红素（lycopene, LP）对高脂血症大鼠血脂、血凝及纤溶的影响。方法建立大鼠的高脂血症模型，同时连续ig 给予LP（20 mg/kg）或空白溶媒30 d，测定大鼠血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thrombplastin time, APTT)、 组织型纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator, tPA) 活性及纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor1, PAI1)活性。结果与饲HFD组比较， 饲HFD大鼠在连续ig给予LP（20 mg/kg）30 d后，大鼠血浆TG含量平均下降27%，TC含量平均下降21%，LDLC含量平均下降39%，HDLC含量平均增加24%；血浆APTT显著延长而PAI1活性降低（P＜0.05），t-PA活性显著增加（P＜0.01）。结论 番茄红素不但能有效降低高脂血症大鼠血脂，而且可能通过防止脂质过氧化而有效改善动物血凝系统。
       关键词：番茄红素；  高脂血症；  血凝；  纤维蛋白溶解
       Effects of Lycopene on Blood Coagulation and Fibrinolysis in Hyperlipidemia Rats
       DENG ZuYue,XIN Yanfei
 
　　(Zhejiang Provincial Institute for Drug Control, Hangzhou 310004,China; Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013,China)
       Abstract：ObjectiveTo explore the effects of lycopene (LP) on lipidemia, blood coagulation and fibrinolysis in experimental hyperlipidemia rats. MethodsExperimental hyperlipidemia rats were i.g. administration of LP (20 ml・kg1・d1) or vehicle (0.5% CMC, 10 ml・kg1・d1) for 30 d. The levels of plasma triglyceride (TG), total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDLC), low density lipoprotein cholesterol (LDLC), prothrombin time (PT), activated partial thrombplastin time (APTT), plasminogen activator inhibitor 1 (PAI1) activity and tissue plasminogen activator (tPA) activity were measured.  ResultsPlasma TG and HDL-C of the rats fed high fat diet (HFD) and dosed LP (20 mg/kg・d) was 27% lower and 24% higher than that of the HFD group rats. The APTT of LP and HFD group rats were significantly longer than that of the HFD group (P＜0.05). The PAI1 in LP and HFD group was higher (P＜0.05) and the tPA in LP and HFD group was lower than that of the HFD group (P＜0.01). ConclusionBlood clotting system in experimental hyperlipidemia rats was improved by i.g. administration of LP.  The results from the experiments may be helpful for the use of LP as an antiatherogenesis drug.
       Key words： Lycopene;   Hyperlipidemia;   Blood Coagulation;   Fibrinolysis Activity
   
　　番茄红素(lycopene, LP)是一种重要的类胡萝卜素，它具有多种生物学作用，如抗氧化、降血脂、抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞间隙连接通讯等［1］。流行病学调查显示人体内番茄红素含量过低与动脉硬化等疾病的发生率成正相关。郭守利等［2］研究也证实给予番茄红素可显著降低大鼠血脂，同时可以保护心血管，减少动脉硬化等心血管疾病发生。由于高脂血症大鼠凝血系统活性增加而纤维蛋白溶解系统活性降低［3］，本文将研究番茄红素对高脂血症大鼠血凝及纤溶的影响，为番茄红素在降血脂、抗动脉硬化方面的应用进一步奠定理论基础。
       　　1  材料与方法
       1.1  试剂 茄红康宝软胶囊（内含番茄红素3 mg/粒，香港雷允上诵芬堂药铺有限公司），使用时取内容物用0.5%羧甲基纤维素（CMC）稀释至所需浓度；总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)测定试剂盒（购自南京建成生物工程研究所）；血凝及纤溶试剂盒（购自上海太阳生物技术公司）。
       1.2  动物及分组  健康雄性Wistar大鼠96只，平均体重250～300 g，由中科院上海实验动物中心提供。平衡饮食1周后随机分组，①正常饲料对照组：饲正常饲料（糖、蛋白质及脂肪各占总热量的62%、17%及21%），并ig给予0.5% CMC（10 ml/kg・d）；②番茄红素组：饲正常饲料，并ig给予茄红康宝稀释液（番茄红素20 mg・kg-1・d1）；③高脂饲料组 ：饲高脂饲料（high fat diet, HFD； 由普通基础饲料配置而成，含10%猪油， 2%胆固醇，0.2%胆盐），并ig给予0.5% CMC（10 mg・kg-1・d1）；④高脂饲料番茄红素组：饲高脂饲料，并ig给予茄红康宝稀释液（番茄红素20 mg・kg-1・d-1）。常规饮水，连续给药30 d。
       1.3  样本采集实验前晚禁食不禁水。大鼠乙醚麻醉后，心脏取血，制备血浆，-20℃保存备用。
       1.4  血脂测定按酶法测定血浆TG，TC，HDLC及LDLC。
       1.5  凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间测定  凝血酶原时间(prothrombin time, PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thrombplastin time, APTT) 按试剂盒凝固法测定。PT及APTT测定批内变异系数（n = 20）分别为2.0%及2.4%，批间变异系数(n= 5)分别为3.5%及3.6%。组织型纤溶酶原激活物活性及纤溶酶原激活物抑制剂-1活性测定  组织型纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator, tPA) 活性及纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor 1,PAI1)活性按试剂盒发色底物法测定。tPA及PAI1测定批内变异系数（n=20）分别为2.6%及2.8%, 批间变异系数(n=5)分别为3.5%及4.1%。
       1.6  统计学处理实验数据均以(±s)表示。双侧t检验进行组间显著性分析，P＜0.05认为差异有显著性。
       　　2  结果
       2.1  番茄红素对高脂血症大鼠血浆TC，TG，HDLC及LDLC含量的影响与饲正常饲料大鼠相比，在连续饲HFD 30 d后，大鼠血浆TG，TC及LDLC含量均升高（TG，1.95倍；TC，1.39倍；LDLC，2.36倍），而HDL-C含量下降（HDLC下降24%），这表明本实验中高脂血症大鼠模型建立成功。大鼠在连续ig给予LP（20 mg/kg）30 d后，血浆的TG，TC，HDLC及LDLC无明显变化（P＞0.05，与正常饲料对照组大鼠相比）。同时与HFD组大鼠相比，高脂饲料番茄红素组大鼠血浆TG含量显著下降，而HDLC显著升高，并达正常水平（P＜0.01）。结果详见表1。
       表1  番茄红素对高脂血症大鼠TC，TG，HDL-C及LDL-C含量的影响（略）
       与对照组比较，*P＜0.05 ,**P＜0.01;与高脂组比较，# P＜0.05, ##P＜0.01；n=24
       2.2  番茄红素对高脂血症大鼠血凝及纤溶的影响与对照组相比，HFD组大鼠血浆PT及APTT均较对照组显著性缩短（P＜ 0.01）， tPA活性显著性增加（P＜0.01）而PAI-1活性无显著性差异（P＞0.05）。饲番茄红素后，大鼠血浆tPA和PAI1活性较对照组显著性增加（P＜0.05），而PT及APTT与对照组相比则无显著差异。饲HFD大鼠在连续ig给予LP（20 mg/kg）30 d后，大鼠血浆APTT均较HFD组延长（P＜0.01），PAI1活性降低（P＜0.05），tPA活性增加（P＜0.01）。结果详见表2。
       表2  番茄红素对高脂血病大鼠血凝及纤溶的影响（略）
       与对照组比较，*P＜0.05 ,** P＜0.01;与高脂组比较，# P＜0.05，## P＜0.01；n=24
       　　3  讨论
       本实验中高脂血症大鼠饲番茄红素后，大鼠血浆TG，TC及 LDLC含量均下降，而HDLC含量却增加，这与已有的研究结果基本一致，而番茄红素影响血脂代谢的主要途径可能主要通过降低胆固醇的合成和促进LDL的代谢来降低LDLC以及降低游离脂肪酸来减少TG的合成［4,5］。PT反映外源性凝血途径活化程度，APTT反映内源性凝血途径活化程度，二者可反映内外源性凝血途径活化程度。tPA及PAI1是纤维蛋白溶解系统中重要的生理活性物质。tPA是纤维蛋白溶解系统的始动因子之一， PAI1是其主要的抑制剂，二者的适当平衡对维持血液纤维蛋白溶解系统正常功能非常重要。已有的研究表明高脂血症大鼠凝血系统活性增加，纤维蛋白溶解系统活性降低，本研究也证实饲HFD后，大鼠血浆PT及APTT均较对照组明显缩短，PAI1活性明显增加。同时另有研究证实 ，高脂血症患者血浆脂蛋白对凝血及纤维蛋白溶解的影响实质主要是升高的脂蛋白的氧化形式对血凝及纤溶的影响［3］。本研究中高脂血症大鼠饲番茄红素后，大鼠血浆APTT均较高脂血症大鼠对照组明显延长，PAI1活性降低，tPA活性明显增加。 这就可能是由于番茄红素能降低血脂水平，且血浆中番茄红素主要通过LDL转运，从而保护了LDL避免氧化；同时番茄红素作为强大的单线态氧自由基捕获剂，能抑制自由基的产生并加快其清除，降低了血浆中引起脂质氧化和载脂蛋白的改变的因素［6］；而且番茄红素能提高机体抗氧化酶活力［7］，从而降低了血脂对凝血系统的影响。综上所述，本研究证实番茄红素可明显改善高脂血症大鼠的凝血系统，同时有效降低高脂血症大鼠血脂，从而起到保护心血管系统的作用。
       　　参考文献：
       ［1］  吴  晶，黄  澜，吕圭源. 天然色素的药理作用研究概况［J］.时珍国医国药，2005，3（9）：105.
       ［2］  郭守利，王海霞，王海艳,等. 番茄红素对大鼠血脂水平的影响［J］.中国比较医学杂志，2003，13(1):35.
       ［3］  邓祖跃, 刘秉文,周  静,等.  脂蛋白的氧化修饰对凝血和纤溶活性的影响［J］.中国病理生理杂志，2004，20（10）：1773.
       ［4］  Fuhrman B, Elis A, Aviram M.  Hypocholesterol synthesis and augmentation of LDL receptor activity in macrophages ［J］.Biochem Bioophys Res Commun.  1997, 233: 658.
       ［5］  Nagasawa H, Mitamura T, Sakamoto S, et al. Effects of lycopene on spontaneous mammary tumour development in SHN virgin mice ［J］.Anticancer Res. 1995, 15(4):1173.
       ［6］  Agarwal S, Rao AV.  Tomato lycopene and low density lipoprotein oxidation: a human dietary intervention study ［J］.Lipids, 1998, 33(10): 951.
       ［7］  Breinholt V, Lauridsen ST, Daneshvar B, et al.  Dose-response effects of lycopene on selected drug-metabolizing and antioxidant enzymes in the rat ［J］. Cancer Lett, 2000, 154(2): 201.
       (浙江省药品检验所，浙江 杭州  310004；  浙江省医学科学院，浙江 杭州  310013)