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       【关键词】  苦碟子注射液；,,异丙肾上腺素；,,垂体后叶素；,,心肌缺血,
       摘要：目的考察苦碟子注射液对实验动物急性心肌缺血的保护作用。方法采用异丙肾上腺素、垂体后叶素造成大鼠心肌缺血模型及结扎冠脉造成麻醉犬心肌缺血模型考察苦碟子注射液对心肌缺血的保护作用。结果苦碟子注射液以3.5，7.0，14.0 g・kg-1连续7 d腹腔注射给药可显著改善异丙肾上腺素、垂体后叶素造成大鼠心肌缺血；1.0，2.0，4.0 g・kg-1单次静脉注射给药明显降低结扎冠脉麻醉开胸犬的心肌梗塞面积，降低血清中乳酸脱氢酶(Lactic Dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶(Creatine Kinase ,CK)活性；对冠脉结扎犬心外膜电图的S-T段偏也有显著改善作用（P＜0.05或P＜0.01）。结论 苦碟子注射液对实验动物急性心肌缺血有显著改善作用。
       关键词：苦碟子注射液；  异丙肾上腺素；  垂体后叶素；  心肌缺血
       The Protective Effect of Kudiezi Injection on the Experimental Acute Myocardial Infarction
       ZHOU Xiaomian, JIN Wenshu, CAO Chunyang,CAO Yinglin
       (School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang  110016 ,China; Wantong Pharmaceutical Co.Ltd.,Tonghua,134001 China； The Red Cross  Hospital of Shenyang , Shenyang  110013, China)
       Abstract：ObjectiveTo observe the protective effect of Kudiezi Injection(KDI) on dog and rat acute myocardial ischemia.MethodsRat acute myocardial ischemia model was induced by isoprenaline and hypophysin.Dog model was prepared by ligating the left anterior descending coronary artery. ResultsBy intravenous injection(1.0,2.0,4.0 g・kg1),KDI decreased the activities of serum creatine kinase and lactic dehydrogenase, diminished the myocardial ischemia size and ΣST. By peritoneal injection for 7 days(3.5,7.0, 14.0g・kg1),KDI strikingly improved acute myocardial ischemia by isoprenaline and hypophysin in rats (P＜0.01). ConclusionKDI is beneficial to experimental acute myocardial ischemia.
       Key words：Kudiezi Injection;  Isoprenaline;  Hypophysin;  Myocardial ischemia
   
　　苦碟子注射液系菊科植物炮茎苦卖菜Ixeri sonhifolia Hance干燥全草经提炼、分离、精制而成的中药注射剂，其作为防治心血管疾病用药已问世多年，主要成分为腺苷。具有改善血流动力学、抑制血小板聚集、抑制体内血栓形成等作用。本文探讨了苦碟子注射液对大鼠和犬心肌缺血的保护作用，进一步为其临床用药提供实验佐证。
       　　1  材料
       1.1   动物Wistar大鼠（180～220 g，雌雄各半），由沈阳药科大学实验动物中心提供,合格证号SCXK（辽）2003008；家犬（10～13 kg，雌雄兼用），由沈阳药科大学实验动物中心从市场购入。
       1.2  仪器RM6240生物信号记录分析系统（成都仪器厂），EK10型单道自动心电图机（上海伯迪克医疗仪器有限公司），DH动物人工呼吸机（浙江医科大学医疗仪器实验厂）。
       1.3  药物与试剂苦碟子注射液（Kudiezi Injection ,KDI，沈阳药科大学，20 ml/支 ，每毫升相当于生药材9.8 g ，20050104），悦安欣（Yueanxini Injection ,YAI，沈阳双鼎制药厂，20ml/支 ，05040202），戊巴比妥钠（中国医药集团上海化学试剂公司，F20030816），氯化硝基四氮唑兰（上海前进试剂厂，040203），垂体后叶素（上海第一生化药业有限公司，20031128），盐酸异丙肾上腺素（上海禾丰制药有限公司，041011）。
       　　2  方法与结果
       2.1  苦碟子注射液对冠脉结扎犬急性心肌缺血作用的影响［1，2］将30只家犬按体重、性别均衡分为5组，每组6只。分别为模型对照组、KDI低、中、高剂量组，分别静脉给予1,2,4 g・kg1 KDI，YAI对照组，给予2 g・kg1YAI。在戊巴比妥钠（30 mg・kg1）静脉麻醉下，行气管插管术，连接呼吸机，呼吸频率为30・min1，呼吸时比为1.5∶1,潮气量为300 ml。动物在右侧卧位人工呼吸下，与左侧4~5肋间开胸，在距迷走神经2 cm处，沿迷走神经剪开心包壁层作悬床暴露心脏，在冠状动脉左前降支近1/2处，从冠状动脉下引线备结扎用。将心外膜电极缝与心外膜上，经波段开关连于EK10型单道自动心电图机上，记录心外膜电图，计算30个导联ST移位的总和，以结扎后15 min时为给药前值。各组犬从股静脉分别注射相应剂量的受试药物，给药容积为2.0 ml・kg1。给药速度为2 ml・min1。同时记录给药后30，60，120，180 min心外膜电图，计算导联ST移位的总和及其变化率。于冠状动脉结扎前、结扎后60，180 min分别从股静脉采血化验肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）活力。3 h后，取下心脏称重后剪除心房及右心室称左室重、冰冻30~40 min，于冠脉结扎点下、与冠状沟平行将心室肌切成等厚的5片，将5片心室肌置于37℃，1%NBT染液中、振摇染色15 min取出，梗死区染成浅红色，非梗死区为暗红色，计算梗塞区占缺血心室、心脏重量的百分比。结果表明：苦碟子注射液1，2，4 g・kg1静脉给药对冠状动脉结扎犬心肌缺血有显著改善作用。表现为如下特点：
       2.1.1  各给药组给药后心外膜电图ST段位移总和与对照组各对应时间点变化率之间有非常显著或显著差异（P＜0.05，P＜0.01）。结果见表1。
       2.1.2  4 g・kg1剂量组于结扎冠状动脉后给药1 h肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）变化率与对照组之间比较有显著性差异（P＜0.05），2 g・kg1剂量组于结扎冠状动脉后给药1h肌酸激酶（CK）与对照组之间比较有显著性差异（P＜0.05）。结果见表2。
       2.1.3  心肌梗塞范围的定量组织学测定结果表明：各给药组梗塞心肌重量占左心室重量百分比、梗塞心肌重量占全心重量百分比明显低于对照组，其间有非常显著或显著差异（P＜0.05或P＜0.01）。结果见表3。
       表1  苦碟子注射液对麻醉开胸犬结扎冠脉后心外膜电图ST段总和（ΣST）的影响（略）
       各给药组与生理盐水对照组同时间点给药前后变化率比较，*P＜0.05， **P＜0.01，变化率=（给药后值-给药前值/给药前值）×100%；n=6
       表2  苦碟子注射液对麻醉开胸犬结扎冠脉后血清酶的影响（略）
       给药组与生理盐水对照组同时间点给药前后比较，*P＜0.05；n=6
       表3  苦碟子注射液对麻醉开胸犬结扎冠脉后心肌梗塞面积的影响（略）
       各给药组与生理盐水对照组同时间点给药前后比较，*P＜0.05， **P＜0.01；n=6
       2.2  苦碟子注射液对异丙肾上腺素诱发的大鼠急性心肌缺血的影响［3，4］将60只大鼠按体重、性别均衡分组，每组10只，分别为模型对照组、KDI低、中、高剂量组（3.5，7.0，14.0 g・kg1）,阳性对照组YAI（7.0 g・kg1）。对照组静注0.9% NaCl。受试药物及阳性对照组均用0.9%NaCl配制成所需浓度，给药体积为10 ml・kg1，注射速度2 ml・min1。给药1次/d，连续给药7 d。末次给药后30 min受试动物用乌拉坦腹腔注射麻醉（1.2 g・kg1），背位固定，用针型电极与RM6240生物信号记录分析系统相连记录标Ⅱ导联。皮下注射异丙肾上腺素，剂量为2 mg・kg1。观察给药后3，5，10，20，30 min心电图中ST段偏移基线的高度。以总偏移值均值为衡量心肌损坏的观察指标 。各给药组与对照组间进行统计与显著性测定。结果见表4。结果表明：苦碟子注射液中、高剂量能显著改善异丙肾上腺素诱发大鼠急性心肌缺血。
       2.3  苦碟子注射液对垂体后叶素诱发的急性心肌缺血的影响［5］受试动物分组、给药同“2.2”，末次给药后30 min用乌拉坦腹腔注射麻醉（1.2 g・kg1），背位固定，用针型电极与RM6240生物信号记录分析系统相连记录标Ⅱ导联。舌下静脉注射垂体后叶素，剂量为0.5 u・kg1。观察给药后0，15，30 s和1，5，10 min心电图中T波偏移基线的高度。以偏移值为衡量心肌损坏的观察指标，进行统计与显著性测定。结果见表5。结果表明：苦碟子注射液中、高剂量能显著改善垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血。
       表4 苦碟子注射液对异丙肾上腺素诱发大鼠急性心肌缺血的影响 （略）
       各给药组与生理盐水对照组同时间点给药前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01；n=10
       表5  苦碟子注射液对垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血的影响（略）
       各给药组与生理盐水对照组同时间点给药前后比较，*P＜0.05， **P＜0.01；n=10
       　　3  讨论
       急性心肌缺血后心电图ST段偏离基线,抬高程度与心肌血流量减少和氧张力降低密切相关［6］，而且ST段可反应早期心肌的缺血程度、梗塞范围和心肌坏死的程度［7］。本研究结果表明，KDI能显著降低结扎冠脉麻醉犬心外膜电图ST段总偏移值，降低异丙肾上腺素造成的大鼠心肌缺血ST段偏移值。提示KDI对结扎冠脉和化学药品造成的急性心肌缺血均具有明显的保护作用。当心肌缺血缺氧时，其生理功能、生化代谢方面也随之发生相应的变化。如心肌梗塞后血清中CK，LDH含量、活性明显增高。CK，LDH活性也可反应心肌缺血的程度［8］。血液生化学检测结果表明：KDI能显著降低冠脉结扎犬血清CK，LDH活性。说明KDI能显著改善急性心肌缺血和心肌梗塞。心电图的形成是心室复极过程中产生的电变化。Lepeschkin［9］认为，心内、外膜肌层温度变化影响心室的复极作用。即横断心肌温度梯度学说。正常心肌外膜下肌层温度高于心内膜下肌层0.5～1.0℃，形成正象T波，反之则T波倒置。横断心肌温度梯度越大，T波振幅就越高。增加冠脉流量则横断心肌温度梯度减小，所以正常横断心肌温度的增减借助于心肌血流和冠脉血流量调节散热的增减。按照这种解释可以推测，大剂量垂体后叶素由于收缩冠状小动脉和毛细血管，显著减少冠脉流量，降低心肌散热过程，特别是心外膜下肌层的散热，增加心内外膜肌层温度差，故T波显著增加。有文献指出［10］：静脉注射垂体后叶素20 s左右即可引起T波的显著生高。本研究结果表明：KDI对垂体后叶素所致大鼠心电图变化有明显的抑制作用。提示KDI对垂体后叶素所致大鼠心肌损伤具有一定的保护作用。
       　　参考文献：
       ［1］  李连达. 心外膜心电图方法的改进［J］.新医药学杂志，1978，11：52.
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       ［8］  邹丽琰，傅延龄.桂枝蒸馏液对离体冠流鼠心缺血/再灌注损伤的保护作用［J］.北京中医药大学学报，1997，20（2）：22.
       ［9］  Lepeschkin CS.Role of myocardial temperatyre gradients gradients in the genesis of the T wave［J］.Electrocardial ,1969,16(2):210.
       ［10］  徐叔云，卞如濂，陈  修，等.药理实验方法学［M］.北京：人民卫生出版社，1982，713.
       (沈阳药科大学药学院，辽宁  沈阳    110016；通化万通药业股份有限公司，吉林  通化  134001；沈阳市红十字会医院，辽宁 沈阳  110013)