止嗽立效胶囊的毒理学研究
作者：王卉，尤春来，穆培，李云兴
《时珍国医国药》 2007年 第1期
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【关键词】 止嗽立效胶囊；,,药理学；,,毒性
摘要：目的观察动物ig止嗽立效胶囊的急性毒性和长期毒性。方法ig小鼠作急性毒性实验，观察中毒症状并测定LD50及95%平均可信限。以1.5 ，3.0 ，6.0 g・ -1・d-1（临床人用量60，120，240倍）ig大鼠连续6周，观察大鼠的生长发育、血液学、血液生化学、脏器指数、组织病理学变化及停药2周后上述指数的变化。结果小鼠ig LD50为17.4 g・kg-1（胶囊），87.6 g・kg-1（生药）。长期ig中、高剂量可抑制雄性大鼠体重增长，低、高剂量组雌性大鼠脾脏重量减轻，低剂量组雌性、高剂量组雄性大鼠胸腺重量减轻。对各剂量组大鼠血液学有一定影响。其它指标均无明显异常。结论 止嗽立效胶囊具有 一定毒性。
关键词：止嗽立效胶囊； 药理学； 毒性
Toxicologic Study on Zhisoulixiao Capsule
WANG Hui, YOU Chun lai, MU Pei, LI Yun xing
(Department of Pharmacology, Liaoning University of TCM, Shenyang 110032, China)
Abstract：ObjectiveTo observe the acute toxicity of Zhisoulixiao Capsule(ZC)in mice and its long-period toxicity to rats.MethodsThe acute toxicity experiment was done. The symptoms of ZC in mice were observed and 50 percent lethal dose(LD50) was calculated. Three groups of rats (in high, moderate and low dosage of ZC) were administered with repeated gastric infusion of ZC for 6 weeks. Body weight, hematological and hematobiochemical parameters, coefficient and histomorphological figure of organs(the heart, liver, spleen, lungs, kidneys, adrenals, thymus, brain) were examined in 6 weeks and 2 weeks after cessation of ZC.ResultsThe LD50 of ZC was 17.4 g/kg by gastric infusion in mice. The body weight of male rats increased slowly in high-dosage and moderate-dosage groups. The coefficient of spleen decreased in low-dosage female group and high-dosage female group. The coefficient of thymus decreased in low-dosage female group and high-dosage male group. ZC had a certain effect on hematology.ConclusionZC has certain toxicity.
Key words：Zhisoulixiao Capsule; Pharmacology; Zhisoulixiao Capsule; Toxicity
止嗽立效胶囊是在止嗽立效丸基础上改变剂型的新药。它由麻黄、石膏、葶苈子、苦杏仁、甘草、罂粟壳等中药组方。药效学研究表明其具有镇咳、祛痰、平喘作用。为保证临床用药的安全性，对止嗽立效胶囊进行毒理学研究。
1 材料
1.1 药物止嗽立效胶囊由辽宁中医药大学药学院中药系药剂教研室提供。批号990514。每克止嗽立效胶囊约含生药5.4 g，实验用装胶囊前的颗粒用蒸馏水配成所用浓度的混悬液。
1.2 动物昆明种小鼠，18～22 g，雌雄各半，共50只。Wistar大鼠，110～120 g，雌雄各半，共80只。均由中国医科大学实验动物中心提供。合格证号：辽实质合字008号。
1.3 器材 美国产库尔特JT系列血细胞计数分析仪。美国Beckman公司生产的CX5△型SYNCHRON全自动生化分析仪。
2 方法
2.1 小鼠急性毒性实验 预实验后，50只小鼠按体重、性别随机分为5组，每组10只。禁食10 h后ig容量为0.5 ml/10 g。剂量为25，20，16，12.8，10.24 g・ -1。给药后正常饲养，室温（16±1）℃（空调）。观察并记录给药后7 d内动物所出现的毒性反应及死亡动物数。死亡动物及时尸检，肉眼观察如有病变组织则做组织学检查。应用简化机率法计算LD50值及95％平均可信限。
2.2 大鼠长期毒性实验 80只大鼠按体重、性别随机分为4组，每组20只，雌雄分笼饲养。设空白对照组，止嗽立效胶囊1.5 ，3.0 ，6.0 g・ -1 3个剂量组。ig给药，1次/d，连续6周。每周称量体重1次。分别于末次给药后24 h及停药2周后进行血液学（红细胞计数、白细胞计数及分类、血红蛋白含量、血小板计数、凝血时间）和血液生化学包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BU）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、总胆红素（TBIL）、肌酐（CREA）、总胆固醇（CHOL）的检查；分别于末次给药后24 h及停药2周后各处死部分动物。取心、肝、脾、肺、肾（双）、胸腺（双）、肾上腺（双）、脑等脏器组织称湿重，计算脏器指数，做组织学检查。
3 结果
3.1 小鼠急性毒性实验结果ig 后小鼠急性中毒的主要靶器官为中枢神经系统。轻者表现为对声响敏感，举尾；严重者震颤，抽搐，死亡。大部分小鼠死于给药后20～40 min之间。死亡动物内脏肉眼观察未见异常改变。ig给药的LD50为17.4 g・ -1（胶囊）、87.6 g・ -1（生药）。LD50的95％平均可信限为15.8～19.1 g・ -1（胶囊）、81.37～98.37 g・ -1（生药）。
3.2 大鼠长期毒性实验结果
3.2.1 对大鼠一般行为及体重的影响各给药组大鼠对声响敏感，高剂量组更显著。雄性中、高剂量组体重增长缓慢。高剂量组第4，5，6周体重与对照组比较有显著性差异，中剂量组第6周与对照组比较也有显著性差异。雌性鼠各给药组与对照组比较均无显著性差异。各组大鼠的其它行为、体征等均无异常表现。停药后，雄性中、高剂量组体重增长较快，说明停药后可恢复体重增长速度。各组大鼠的行为未见异常，雄性大鼠体重增长情况见表1。
3.2.2 对大鼠脏器指数的影响 停药24 h，低、高剂量组雌性大鼠脾脏器指数与对照组相比有显著性差异，明显低于对照组；低剂量组雌性大鼠及高剂量组雄性大鼠胸腺脏器指数与对照组相比有显著性差异，明显低于对照组。停药2周，低、高剂量组雌性大鼠脾脏器指数与对照组相比无显著性差异；低、中剂量组雌性大鼠胸腺脏器指数与对照组相比仍有显著性差异。结果见表2~3。
3.2.3 对大鼠血液及血液生化学的影响 停药24 h，在血常规检查中给药组（各剂量组）多项指标与对照组相比有显著性或非常显著性差异。停药2周给药组（各剂量组）多项指标恢复正常，但低、高剂量组雌性大鼠血红蛋白值与对照组相比有显著性差异，明显低于对照组。高剂量组雌性大鼠血小板计数值与对照组相比有显著性差异。结果见表4~5。停药24 h及停药2周，低、中、高剂量组的血液生化学指标与对照组相比均无显著性差异。
表1 雄性大鼠长期毒性体重增长表（略）
与对照组比较，*P<0.05
表2 大鼠长毒脏器指数（略）
与对照组比较，*P<0.05，△P<0.01
表3 大鼠长毒恢复期脏器指数（略）
与对照组比较，*P<0.05，△P<0.01
表4 大鼠长毒血液学检验值（略）
与对照组比较，*P<0.05，△P<0.01
表5 大鼠长毒恢复期血液学检验值（略）
与对照组比较，*P<0.05
3.2.4 对大鼠病理组织学的影响停药24 h及停药2周，对照组及低、中、高剂量组大鼠的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑等脏器组织病理学检查未见异常。
4 结论
止嗽立效胶囊急性毒性实验表明，ig给药的LD50为17.4 g・ -1（胶囊），87.6 g・ -1（生药）；LD50的95％平均可信限为15.8～19.1 g・ -1（胶囊），81.37～98.37 g・ -1（生药）。大鼠ig的长期毒性实验剂量为1.5，3.0，6.0 g・ -1・d-1（临床人用量60，120，240倍）。结果表明，长期ig中、高剂量可抑制雄性大鼠体重增长。低、高剂量组雌性大鼠脾脏重量减轻，低剂量组雌性、高剂量组雄性大鼠胸腺重量减轻。提示该制剂长期用药有降低免疫功能的可能性。停药后，脾脏恢复较好，胸腺恢复较差。长期ig对大鼠血液学有一定影响，停药后可基本恢复。而人的用药约为3~7 d，尽管大鼠长毒实验结果显示上述毒性反应，如果人在临床正常用药情况下，可认为是安全的，但不宜长时间服用。
(辽宁中医药大学药理教研室，辽宁 沈阳 110032）