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       【关键词】  药物透皮吸收；,,,透皮控释制剂
       摘要：介绍了药物透皮吸收机理及其药物动力学，影响药物透皮吸收的因素和药物透皮吸收的危险性，以及药物透皮吸收的临床应用。
       关键词：药物透皮吸收；   透皮控释制剂
       药剂学是药学综合应用技术的科学。药剂学的发展历经了格林药剂时代（Pharmacy)［1］、物理学药剂时代（Pharmacy&、pharmaceutics)、生物药剂学时代（Biopharmace ceutics)［2,3］、临床药剂学时代（Clinical pharmacy)［4,5］，目前进入药物传递系统DDS时代。透皮控制剂正是药剂学发展进程中的产物。透皮给药已成为当今临床重要的给药方式。本文就药物透皮吸收以及临床应用作简要的论述。
       1   药物透皮吸收机理及药理动力学［4.5］
       皮肤的主要功能是屏障作用，阻止体内水分和电解质的丧失，防止水分进入体内，阻止外界微生物和有害化学物质对机体的损伤。另一个功能是吸收作用。皮肤的屏障作用主要是由角质层承担。角质层由多层重叠的含有纤维蛋白角质素的细胞板组成。药物透皮吸收首先要通过角质层屏障，角质细胞膜含有类脂质，可起半透性膜作用，它是药物吸收的主要途径。药物的吸收绝大部分是通过细胞吸收，是一种被动扩散过程，而通过表皮细胞间的汗腺，毛囊和皮脂腺药物的吸收，与通过角质细胞的药物吸收相比要少得多。
       局部透皮给药后的药物动力学，与其他途径完全不同，由于角质层有很大的贮存作用和较低的运输能力，药物透皮吸收后，在低血药浓度峰值之后，接着是一个长时期的非常低的血药浓度扩散期，这一扩散期可持续数日之久。
       　　2   影响药物透皮吸收的因素
       2.1   表皮的成熟性［5］婴儿角质层虽然发育良好，但其屏障特性仍不及成人，尤其是产儿，妊娠时间不足28周者。这些婴儿不仅屏障特性差，而且角质层发育不良，易经皮肤失水，也易吸收经皮肤给药的药物，而达到全身效果，故必须严格控制剂量，谨慎从事。
       2.2   表皮的完整性［5,6］应该说明的是：表皮损伤或患有疾病的患者对药物透皮吸收是增强的。例如湿疹皮肤对药物的透入性比正常皮肤要大3~5倍；烧伤患者根据烧伤深度的不同，皮肤对药物透入性也各不同，但总的来说比正常皮肤大6~15倍；用胶布剥脱角质后，可使药物经皮肤吸收由1%~2%上升到85%~90%。
       2.3   药物本身的特性［4,6］药物的分子量低（800 u原子质量单位以下），其水溶性和脂溶性很高，故表皮透入性就大；颗粒细的药物可因增加与皮肤的接触面积而促进吸收。20世纪90年代固体分散技术以及近年纳米技术的应用，使药物由颗粒细的药物突变为纳米药物（直径mm)，药物透皮吸收性就更大。另外能引起皮肤局部炎症的药物，也能增加药物的吸收，如过氧化苯甲酰、蒽酚、维生素A和5-氟尿嘧啶（5-Fu)。
       2.4   促进剂和赋形剂有机溶媒可增加药物的吸收作用［7.8］。如吸湿性聚乙二醇4000（PEG4000）、聚丙烯酸铵（CVP）、羟丙基纤维素（HPC）、二甲亚砜、液体石蜡、乳化剂、丙二醇以及大比例的可蒸发水分的油/水乳化剂，还有近几年上市的新的透皮吸收促进剂月桂氮卓酮、氮酮。它们通过去除角质层脂质的作用和去除角质层天然致湿物质，引起角质层干燥脱落以及慢性损伤而促进药物吸收。当然十二烷基硫酸钠、聚山梨酯（吐温）、山梨醇酯（司盘）等也能增加皮肤对药物的吸收。赋形剂中影响吸收从强到弱的顺序是［5］：软膏糊剂水/油乳剂水溶液振荡剂粉剂。此外，药物不同，吸收也不同，研究证实［9］咖啡因以凡士林为基质最易穿透，睾丸酮在水凝胶中吸收最大。
       2.5   皮肤的水合状态［5］正常皮肤含水量为5%~15%，水合状态增高可引起角质膨胀，使紧密的角度层结构发生改变，形成多孔而使药物易于透入。包扎给药可增加皮肤水合状态50%。
       2.6   皮肤的清洗清洗皮肤可改变皮肤的屏障作用而增加药物的吸收，肥皂和水的清洗对皮肤的刺激作用（轻度充血），增加了皮肤的水合状态。
       2.7   体表面积［5］越是幼小儿童相对体表面积愈大，药物吸收的多少不仅与绝对接触面积有关，更于相对接触面积有关。因此，低体重婴儿的对药物的透皮吸收，更具有危险性。
       2.8   其它如药物的浓度，与皮肤接触的时间，药物的接触部位（间擦部位，阴囊、外阴和眼睑容易吸收）以及皮肤温度，均与药物吸收的程度有关。
       　　3   药物透皮吸收的危险性［4,5］
       3.1   染料类100年前伦敦曾发现多次新生儿紫绀症的流行，最后证实是婴儿所用尿布带有戳记，戳记墨水中含有苯胺染料，透皮吸收引起变性血红蛋白血症所致。
       3.2   皮肤科制剂含氟类固醇治疗泛发性湿疹，对幼儿患者，其反应是肾上腺皮质功能抑制、cushing样表现和生长迟缓。氨基糖苷类的新霉素与多粘菌素和杆菌肽三联制成的气溶胶喷雾剂，用于损伤性皮肤很易引起听神经毒性。新霉素霜或溶液用于烧伤的皮肤，还可加剧由烧伤本身引起的肾毒性。庆大霉素用于皮肤溃疡也可引起耳聋。大面积硼酸湿敷引起酸中毒和死亡也早有报告。近几年来又报告了高浓度水杨酸局部用于银屑病，吸收后对中枢神经系统的毒性，表现为头痛，耳鸣和谵妄。
       3.3   局部防腐剂六氯酚（hexachlorphene)作为防腐剂在国外广泛用于防治新生儿葡萄球菌感染，20多年来常在婴儿洗澡时使用。因为使用时浓度很低，而被认为是安全的，但事实证明它对表皮损伤或有皮肤病的婴儿来说并不安全，时常有发生中毒的报告，研究还表明早产儿对六氯酚有很大的吸收作用，可产生脑损伤和引起死亡。一位法国制药者出售了一批含有6.3%六氯酚的婴儿爽身粉，招致六氯酚经皮吸收神经中毒的不幸事件。病变特征是严重的溃疡性尿布疹，发热、抽搐和昏迷，其中36例死亡。市场出售的痱子水含呋喃西林，但长期使用，可透过溃疡皮肤，引起过敏性皮炎。碘和酒精也可产生局部和全身性作用。一般认为洗必泰（chlorhexidine)是个安全的药物，但它却可透过未成熟婴儿皮肤吸收而引起中毒。
       　　4   药物透皮吸收的临床应用
       临床医务人员正积极合理地利用药物透皮吸收后局部或全身性作用，开辟新的用药途径为临床服务。例如：银屑病是皮肤科常见病，药物众多疗效欠佳，黑龙江省医院研制的肤美净药膏，疗效显著。北京四环药业的酞丁安搽剂，诺华制药新适确得，透皮给药，疗效显著。武汉四医院将具有抗雄激素的螺内酯（安体舒通）制成搽剂，治疗男性秃发及重症痤疮，效果明显。西安利群精华药业有限公司的盐酸丁卡因胶浆，利用药物透皮吸收，解决肠道表面润滑麻醉的问题［8］。深圳同安药业的聚维酮碘，治疗细菌性、霉菌性阴道病、老年性阴道炎有奇效，它也是当代高分子辅料和包装科学的完美融合。还有能够根治真菌的药物咪康唑霜，伊曲康唑霜、特比萘芬霜以及中美史克的兰美抒乳膏等。极微量药物，经皮肤吸收发挥全身作用的制剂，如硝酸甘油治疗心绞痛，莨菪碱治疗旅游病，长压定治疗高血压以及雌激素的补充治疗等。
       值得一提的是，透皮给药这一方法特殊的便利性，为早产婴儿和婴幼儿用药提供了方便，如氨茶碱对儿童透皮给药不易吸收，而对未成熟婴儿和婴幼儿就很容易吸收，并能达到有效血药浓度。而更重要的是很小婴儿口服给药不大可靠，而静脉给药既需熟练技术，又有一定的痛苦和危险性，不易接收，因此，对未成熟婴儿和婴幼儿开展药物传递系统透皮给药，具有广阔的前景。
       药物透皮吸收临床应用领域发展最快最具有临床应用价值当属透皮控释制剂。它是药剂学发展的产物，是透皮吸收理论、新辅料、新工艺的发展结晶。它将药物透皮吸收临床应用推向崭新的台阶。真正吻合了现代药剂发展的节拍，达到专属性强，定向、定位、便利、稳定、安全、副作用小的特点。透皮控释制剂是采用膜渗透控制，微粒封闭控制及扩散基质控制系统。膜渗透控制给药系统，则是由固态或混悬液的药物贮库和控释膜组成，即一般都是分散于贮藏层使其一面为药物不能透过的防护层，一面为有渗透功能的释药层，并使其紧贴皮肤的为带初剂量的粘附层，从而达到释药平稳恒定和可以控制血药浓度，延长作用时间，提高疗效，减轻或避免不良反应的发生。临床应用透皮控释如吡罗昔康、雌二醇、硝酸异山梨酯，双氯芬酸、舒喘灵 、护心片、东莨菪碱控释片、烟碱以及西安杨森制药有限公司生产的多瑞吉（芬太尼皮贴剂）每帖5 mg，每帖持续镇痛72 h。还有在祖国传统医药基础上，研究开发了多种透皮吸收贴剂如脐眼贴膏、脚心贴膏等。还有药物经皮肤电离子透入的磁性橡皮膏如上海海蒂电子科技有限公司生产的高压静电治疗膜――伤骨愈膜等。尤其是磁性靶位释药系统在靶位给药方面提供新的给药方式。磁性靶位控释药剂对治疗离表皮较近的癌如乳腺癌、宫颈癌、食道癌、膀胱癌、皮肤癌等已显示出特有的优越性［9,10］。如阿霉素、5-氟脲噻啶、博来霉素。阿霉素磁性靶位控释药剂疗效为这三药之首，它对乳腺癌溃疡面的恢复、宫颈癌肿块缩小更是有非凡效果，深获临床医师青睐。
       最后，笔者要特别提出的是，以月桂氮卓酮为代表的新型透皮吸收促进剂，使得透皮吸收效果更佳。使更多的药物能够透皮给药，如含5%月桂氮卓酮的舒喘灵液，12 h总透过百分率及稳态流量可增大1倍左右（P＜0.01)［11］，另外还有月桂氮卓酮促进癣可净透皮给药的报道［12］，以及月桂氮卓酮促进安非拉酮的透皮吸收的报道［13］。
       综上所述，随着新辅料和新技术的不断应用，药物透皮吸收的临床应用将有着广阔前景，尤其是透皮控释制剂，它以保证在预期时间内，用最少量的药物提供最大疗效和最小的毒副反应为宗旨，具有不可估量的发展前景。
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　　(湖北省宜昌市第二人民医院   443000)