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       【关键词】  中药；,,,心肌肥大；,,,实验研究
       摘要:心肌肥大是慢性心力衰竭的重要病理特征，严重危害患者健康、降低生活质量。近年来中药防治心肌肥大受到极大的关注，现搜集国内近10年中药防治心肌肥大的实验研究报道，综述中药防治心肌肥大的实验研究进展。为中药防治心肌肥大提供有益的参考。
       关键词：中药；   心肌肥大；   实验研究
       The Advance on the Experimental Studies of Myocardial Hypertrophy Treated by Materia Medica
       HAN Xiangdong, CHEN Changxun*
       (Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)
       Abstract:Myocardial hypertrophy is an important pathological character of congestive heart failure. Myocardial hypertrophy badly harms the patients" health and lowers their life quality. Recently, the material medical" s effects on myocardial hypertrophy have obtained great attention. The paper collected 10 year"s literatures about the experimental studies of myocardial hypertrophy prevented and treated by materia medica in China to summarize the advance on this field and provide instructive reference.
       Key words:Materia medical;   Myocardial hypertrophy;   Experimental study
     
　　心肌肥大是以心肌细胞体积增加、蛋白质含量增多及细胞间质增生为主要特征的，是心脏对长期负荷过重及神经内分泌的过度激活的一种慢性代偿性反应，是慢性心力衰竭的重要病理特征；心力衰竭是一种复杂的临床综合征，主要表现为呼吸困难、容易疲劳和体液潴留。心力衰竭一旦发生，通常就会不断发展，心脏的结构和功能会不断地恶化，尽管这种发展常常是隐性的［1］。心肌肥大即使在早期也是一种有害的反应［2］。有较高的发病率和病死率［3~5］。神经激素系统的激活最初是心力衰竭的一种代偿适应性机制，目的是恢复心排血量［6］。但神经系统的持续激活可引起心脏和血管内靶器官的继发性损害，加速不利的心肌重塑过程，使心功能不断恶化［7~10］。神经激素系统目前研究最多的是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。其他系统，包括旁分泌的内皮素/NO系统、细胞免疫系统（各种细胞因子，特别是肿瘤坏死因子-α）、血管加压素和心房钠尿肽等的持续激活，在心力衰竭的病理生理过程中也可能起重要作用。神经激素系统的激活的种种作用可能受控于那些调节心肌细胞生长和死亡（包括凋亡）的基因通道的改变［1］。目前用来解释心力衰竭之所以进行性发展的假说主要是“神经激素模型”，即各种神经激素机制的长期持续激活，直接损害心脏和血管中的靶器官，导致心功能不断恶化。
       慢性心力衰竭患者长期药物治疗的基本方案由ACE抑制剂、β-受体阻制剂、利尿剂和洋地黄四类药组成［1］。而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作为治疗心力衰竭的二线药物的地位也已经确立［11］。其他的抗心衰药物还在评价之中。
       心肌肥大及其引起的心力衰竭可伴有血流动力学的改变，人们发现心衰患者伴有心排血量的降低和周围血管的过度收缩，因此，20世纪70年代末期，曾强调用正性肌力药物和血管扩张剂来增强心肌收缩力和降低心脏的前后负荷，从而提高心排血量［12］，然而，这些治疗措施虽然可以暂时减轻患者的症状，却不能阻止心肌肥大及心力衰竭的进展，也不能延长中、重度心衰患者的寿命［12，13］，我国早期科研工作者也随之走了弯路，在防治心肌肥大、心衰的中药研究中着力于发掘具有强心苷类正性肌力作用的药物和有效成分，但随着近年局部与循环内分泌因素可能较血流动力学因素对心衰的恶化起更大作用理论的形成，不少中药研究者开始注意研究具有抑制神经激素过度激活作用的中药及活性成分；因此具有增强心肌收缩力等血流动力学作用已经不能作为其可防治心肌肥大的基本的、重要的证据。现将近10年来国内报道的中药治疗心肌肥大的实验研究综述如下。
       　1   心脏指数及心脏组织学
       心肌肥大可引起心脏重量的增加，同时心肌间质成纤维细胞增生促使胶原过度合成［14］，从而造成心室结构改变、心肌僵硬度增加及顺应性下降。对心脏指数及心脏组织学的影响是考察药物是否具有防治心肌肥大作用的主要依据。已经有报道证明某些中药或中药单体具有降低心肌肥大动物心脏指数及胶原含量的作用。
       丹参可以使自发性高血压大鼠的左心室重量指数（LVMI）、心肌细胞的直径、面积、心肌组织胶原体积比例（CVF）、血管周围胶原面积和管腔面积比例（PVCA）显著降低［15］，显著降低左室Ⅰ、Ⅲ型胶原［16］；丹参素能抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ)引起的离体培养心肌细胞总蛋白含量及直径的增加，对AngⅡ引起的心脏成纤维细胞的增殖也有抑制作用，其效果与AngⅡ受体1阻滞剂氯沙坦相似［17］。黄芪可降低大鼠心肌梗塞后非梗塞区左室心肌Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的比值［18］；能使冠状动脉结扎所致左室重构兔的左室重量和全心重量降低，室间隔厚度降低，使薄的梗塞区增厚［19，20］；而黄芪注射液可降低左心室重量指数（左心室重量/体重）；有减小左心室心肌细胞横切面积和降低左心室肌总蛋白含量的作用趋势，但与模型组比较无显著性差异［21］。槲皮素明显降低主动脉缩窄所致心肌肥厚大鼠心脏和左心室重量［22］；粉防己碱能明显降低三种高血压模型（自发性高血压型、高肾素型、低肾素型）所形成的心肌血管重塑的心脏、血管重量及胶原含量［23］；能明显降低肾血管性高血压致左心室肥厚大鼠的心肌胶原含量［24］；白花前胡提取液能剂量相关性降低腹主动脉缩窄所致的心肌肥大大鼠的心脏系数［25］；灯盏花能减轻自发性高血压大鼠左心室肥厚程度，明显改善心肌细胞肥大、变性，降低胶原容积分数（CVF）［26］改善心肌细胞超微结构［27］；川芎嗪能明显减轻腹主动脉缩窄所致的大鼠心肌纤维化程度，显著减轻心肌血管周围纤维化（PVCA），明显降低心肌胶原容积分数（CVF）［28］，还能有效地抑制体外培养成纤维细胞的胶原合成和增殖，并能对抗去甲肾上腺素对成纤维细胞的胶原合成与细胞增殖的刺激作用［29］，川芎嗪还能抑制AngⅡ引起的培养心肌细胞总蛋白含量及直径的增加，对AngⅡ引起的心脏纤维细胞的增殖也有抑制作用，其效果与AngⅡ受体1阻滞剂氯沙坦相似［30］。知母能拮抗异丙肾上腺素致心肌肥大小鼠的心重指数［31］，还可改善肾性高血压大鼠的心室重构［32］。三七总皂苷能显著降低腹主动脉缩窄所致心肌肥大大鼠的全心重量（HW）、左心室重量（LVW）、左心室重量指数（LVMI）、心肌细胞直径（MD）［33］。西红花酸能显著降低腹主动脉缩窄所致的心肌肥大大鼠的心肌组织胶原的含量［34］。水杉总黄酮剂量依赖性地减轻容量超负荷所致的心肌肥大大鼠的心脏重量［35］；荞麦花总黄酮或荞麦叶总黄酮能明显减轻异丙肾上腺素所致心肌肥厚大鼠的心脏重量，缩短心肌纤维直径［36，37］；黄连素能明显降低L-甲状腺素（L-Thy）所诱发的心肌肥厚大鼠的心肌肥厚指数［38］；牛磺酸能抑制扩张型心肌病大鼠心室内径增大、游离壁变薄、左心室收缩功能下降；抑制心肌细胞肥大、间质纤维的增生［39］，能显著降低肾性高血压大鼠左心室重量指数、心肌胶原含量、心肌纤维直径［40］；并能能明显抑制体外培养心肌成纤维细胞的增殖及胶原的合成，Ⅰ/Ⅲ型胶原比值明显下降［41］。刺五加叶皂苷能明显降低左心室容积（LVV）、左心室长轴（LVLA）长度、左心室短轴（LVSA）长度、左心室绝对重量（LVAW）、左心室相对重量（LVRW）［42］。前胡香豆素活性组分可明显降低肾血管性高血压左心室肥厚大鼠的心肌胶原含量［43］。钩藤能降低自发性高血压大鼠左室重/体重（LVW/BW），使心肌超微结构基本恢复正常［44］，苦参碱能抑制醛固酮（Ald）诱导的纤维化离体大鼠心肌成纤维细胞的增殖，使G0-G1期细胞数量增加，S期、G2-M1期明显减少［45］，还有剂量依赖性地抑制AngⅡ诱导的离体心肌成纤维细胞的增殖，可使心肌成纤维细胞的S期细胞百分率下降，G0/G1期百分率上升［46］；同时苦参碱可浓度依赖性抑制AngⅡ所诱导的新生大鼠心肌胶原的合成［47］。
       　　2   醛固酮拮抗和血管紧张素拮抗作用
       神经激素系统的激活最初是心肌肥大、心力衰竭时的一种代偿机制，目的是恢复心排血量［48］。但是神经激素系统的持续激活可引起心脏和血管内靶器官的继发性损害，加速不利的心肌肥大过程，使心功能不断恶化［12］。目前对肾素―血管紧张素―醛固酮系统的研究最多。心肌肥大、心衰使心脏工作能力下降并引起肾素―血管紧张素―醛固酮系统激活［49］，引起或加重心脏结构的改变和心肌功能的进行性恶化。
       丹参能降低异丙肾上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠心脏、肾脏中的血管紧张素转化酶的含量，从而降低血管紧张Ⅱ的生成［50］，能显著降低自发性高血压大鼠左心室醛固酮（ALD）含量［16］。黄芪能使冠状动脉结扎所致左室重构兔的心肌AngⅡ含量明显下降［20］。水杉总黄酮可降低容量超负荷所致的心肌肥大大鼠的心室肌AngⅡ活性［51］。荞麦花总黄酮或荞麦叶总黄酮能明显降低异丙肾上腺素所致心肌肥厚大鼠的AngⅡ的升高［36，37］。牛磺酸能显著降低肾性高血压大鼠血浆及心肌AngⅡ、Ald含量［40］。刺五加叶皂苷能明显降低急性心肌梗塞致心室重构大鼠心肌血管紧张素（AngⅡ）含量［42］。
       除神经激素系统之外，其他系统，包括内皮素/NO系统、细胞免疫系统（各种细胞因子，特别是肿瘤坏死因子α）/血管加压素和心房利钠肽等的持续激活，在心肌肥大、心力衰竭的病理生理过程中也可能起重要作用。有研究认为丹参可使自发性高血压大鼠（SHR）左室心肌肿瘤坏死因子α（TNF-α）下调；还能降低异丙肾上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠血清中的NO含量显著增高［50］。
       　3   心肌肥大的细胞凋亡及相关蛋白、基因表达
       心肌肥大时心肌细胞凋亡增加，而心肌细胞的凋亡可引起心肌细胞的丧失和功能的恶化［52，53］。心肌肥大时某些蛋白、基因的表达增强或降低，通过阻断凋亡或调控心肌肥大相关蛋白、基因的表达是治疗心肌肥大的有效途径。
       丹参酮ⅡA能显著降低雄性自发性高血压大鼠心肌醛固酮合成相关基因CYP11B1及CYP11B2的mRNA的表达水平［54］；丹参能降低自发性高血压大鼠（SHR）心肌细胞凋亡指数，显著增加BCL-2蛋白阳性表达指数，心肌细胞凋亡指数与BCL-2蛋白阳性表达指数呈明显的负相关性［55］。丹参酮ⅡA能抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导培养的乳鼠心肌细胞的凋亡率［56］，抑制心肌细胞原癌基因c-fos mRNA的表达，其效果与AngⅡ受体阻滞剂缬沙坦相似［57］。川芎嗪不能逆转腹主动脉缩窄所致心肌肥大大鼠心肌凋亡，但有减缓心肌凋亡发生的趋势，从而具有一定心脏保护作用［58］。水杉总黄酮可抑制心室肌RNA和蛋白质合成，并抑制心室c-fos蛋白表达［35］。牛磺酸能抑制扩张型心肌病大鼠左心室肌组织转化生长因子-β1（TGF-β1）表达水平［39］。钩藤能使自发性高血压大鼠左室心肌组织原癌基因c-fos表达明显降低［44］。苦参碱能降低Ⅰ型胶原和TGF-β1基因mRNA表达；提高MMP13基因mRNA表达，而发挥有效的抗心肌纤维化作用［47］。
       　　4   血流动力学
       虽然血流动力学已不作为心肌肥大的药物研究的主要考察指标，但仍然具有一定的有益启示，毕竟心肌肥大、心衰具有血流动力学的改变。以下中药是在证明了其具有降低心肌肥大动物心脏指数、胶原含量的同时又具有的对血流动力学的影响。
       丹参对自发性高血压左室肥厚大鼠的收缩压没有明显影响［15］，但可改善血液流变学指标［59］，黄芪可明显升高大鼠心肌梗塞后+dp/dtmax及-dtmax水平［19］，黄芪注射液无显著降低动物血压的作用；但可增强心衰动物的心脏收缩功能，使收缩速度加快、收缩时间缩短，对心脏舒张功能无明显改善［21］；粉防己碱明显改善心脏血流动力学，特别改善心舒张功能［23］；在工作心脏研究中发现其能改善肥厚心室的收缩（主动脉压AP，左室收缩压LVSP，左心室内压最大上升速率+dp/dtmax）舒张（左心室内压最大下降速率-dp/dtmax，左室舒张末期压LVEDP，等容舒张心室内压下降时间常数T值）性能，尤以舒张性能改善明显，并恢复心输出量（CO）和冠脉流量（CF）［60］。白花前胡提取液能剂量相关性降低腹主动脉缩窄所致的心肌肥大大鼠的血压［25］；牛磺酸能抑制扩张型心肌病大鼠左心室收缩功能的下降［39］。刺五加叶皂苷能明显升高急性心肌梗塞心室重构大鼠左心室内压最大上升和下降速率（±dp/dtmax）及其校正值（±dp/dtmax/LVSP），降低左心室舒张末压（LVEDP），但对心率（HR）、左心室收缩压（LVSP）、平均动脉压（MAP）均无明显影响［42］。前胡香豆素活性组分可升高肾血管性高血压左心室肥厚大鼠左心室内压最大上升和下降速率（±dp/dtmax），降低左心室舒张末压（LVEDP），左室压力容积曲线均向右下移位；可见前胡香豆素组分可改善左心室肥厚大鼠心脏舒张功能，提高心肌顺应性［43］。钩藤能使自发性高血压大鼠尾动脉血压（SBP）明显降低［44］。
       　　5   讨论
       心脏长期负荷过重及神经内分泌的过度激活是引起心肌肥大的主要原因。长期心肌肥大最终将导致慢性心力衰竭。而慢性心力衰竭的发病率、病死率以及伴随而来的致残、致死危险性也正在不断增高［7，61，62］；慢性心力衰竭目前的长期药物治疗的基本方案由利尿剂、洋地黄、ACE抑制剂和β-受体阻制剂四类药组成［63］，但这些药物都有较多的不良反应。相比之下，中药在这4个方面的研究明显不足。中药及其有效成分治疗心肌肥大因其较低的副作用正日益受到世人的关注，但国内至今为止还未开出具有自主知识产权的抗心肌肥大、治疗心衰的Ⅰ类中药新药。本文收集了过去近10年间中药及中药单体治疗心肌肥大的动物实验研究，其考察的指标主要涉及以下方面：心脏形态学参数、心肌细胞的微观形态、血流动力学、神经内分泌因子、心肌细胞凋亡及心肌肥大相关蛋白、基因表达等。但我们注意到，过去10年报道的具有治疗心肌肥大的中药及单体并不多，研究的广度及深度有待加强，对治疗的心肌肥大机制的研究并不深入，现在心肌肥大模型较多，主要有以下模型：结扎冠状动脉导致的心肌肥厚模型、压力超负荷性左室肥大模型、容量超负荷性心肌肥厚模型、肾性高血压致心肌肥厚模型、儿茶酚胺诱导的心肌肥大模型、持续抑制一氧化氮合酶诱导心肌肥大模型、野百合碱诱导的右心室肥厚、慢性低氧诱导的右心室肥厚［64］，某些神经内分泌激素（如血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素）诱导的离体心肌细胞的肥大等。目前的研究所采用的模型以压力超负荷性左室肥厚模型居多，其他模型较少。另外中药的配伍常能产生协同作用，对于不同机制的具有防治心肌肥大、心衰的中药或中药单体的配伍的抗心肌肥大的规律及机制的研究几乎没有，使我们的研究少了中医特色。中医药是一个宝库，防治心肌肥大的中药等待我们去发掘，对中药治疗心肌肥大的实验还有待深入、全面，特别是要加强对中药治疗心肌肥大作用机理的研究及配伍规律的研究，以获得中药治疗心肌肥大全面的、规律性的认识。
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       (上海中医药大学中药学院，上海   201203)