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       【摘要】 
       目的腰椎间盘突出症(LDH)是因椎间盘变性，纤维环破裂，髓核突出并刺激或压迫神经根、马尾神经所表现的一种综合征，其中以腰及下肢痛为最主要的临床表现。近代研究表明，椎间盘突出的发病主要与椎间盘退行性病变、生物力学、自身免疫、细胞因子及一氧化氮等几个方面作用有关，下面就腰椎间盘突出发病机理做一综述。
       【关键词】  腰椎间盘突出 发病机理 研究进展
       
       Research on the Etiological Mechanism of Lumbar Interverbral Disc Herniation
       CHEN Weiming, WU Ge, JIN Ruomin
       Center for Drug Safety Evaluation, Shanghai University of TCM, Shanghai 201203, China
       Abstract：ObjectiveLumbar interverbral disc herniation is a syndrome caused by the degeneration of interverbral disc, the disruption of canulus fibrosus and protrusion of nucleus pulposus which irritates or oppresses nerve root. Chief clinical manifestation is the pain of lumbar and lower limbs. Modern researches showed that lumbar interverbral disc herniation was mainly related with some aspects such as the degeneration of interverbral disc, vitodynamics , autoimmunity, cytokine, and nitrogen monoxidum, etc. Here is retrieval of the etiological mechanism of Lumbar interverbral disc Herniation.
       Key words：Lumbar interverbral disc herniation;  Etiological mechanism;  Reseach advancement;  Retrieval
        腰椎间盘突出症（Lumbar disc herniation，LDH）又称腰椎纤维环破裂症或腰椎髓核脱出症。它是腰椎间盘发生退行性病变以后，在外力的作用下，纤维环破裂、髓核突出刺激或压迫神经根、血管或脊髓等组织所引起的腰痛，并且伴有坐骨神经放射性疼痛等症状为特征的一种疾病。主要症状为：腰痛及坐骨神经痛、间歇性跛行、马尾综合征、肌瘫痪等。近代研究表明，LDH发病主要与以下几方面因素有关。
       1  退行性病变
        腰椎是人体负重、活动的枢纽，呈生理性前凸，椎间盘后薄前厚，随年龄增长，纤维环及髓核的含水量逐渐降低，蛋白粘多糖的量也逐年下降，胶原纤维逐渐溶解，髓核也会失去弹力及膨胀性能，这样就造成在受外力时，腰椎间盘易发生萎缩、弹性减弱等退行性病变，髓核也可能从纤维环薄弱处外突。近年研究发现，椎间盘退行性变主要受以下因素影响。
       1.1   蛋白聚糖
       1.1.1  蛋白聚糖的结构功能椎间盘内的Aggrecan主要分布在髓核，可以使椎间盘总离子数大于血浆而形成盘内高渗透压，控制带电溶质在组织内的分布和转运，保证椎间盘的营养供应。Aggrecan还可通过核心蛋白的作用与I型和Ⅱ型胶原纤维的结合，改变胶原纤维的表面性质，使胶原纤维形成延迟或形成较细的纤维，从而防止椎间盘等结缔组织的钙化，是椎间盘保持粘弹性、抵抗外来压力、吸收震荡的生物力学特征的生理基础。
       1.1.2  Aggrecan与椎间盘退变的关系椎间盘退变始于椎间盘基质的退化，Aggrecan损耗则是基质退化最早的表现，会导致以髓核为主的椎间盘基质含水量减少、粘弹性下降，导致Ⅱ型胶原的合成减少，增加弹性较差的I型胶原的合成，分泌蛋白酶增多；随着胶原等蛋白质成分的改变，基质网状结构遭到破坏，髓核弹性进一步丧失，引发纤维环的劳损，整个椎间盘组织的退变就此形成。总之，Aggrecan的含量和成分变化是诱发椎间盘退变、导致椎间盘与椎体生物力学功能紊乱和丧失的一个重要原因［1］。
       1.2  细胞凋亡作用大量研究表明［2］，退变腰椎间盘组织中存在大量凋亡的软骨细胞，当软骨细胞死亡增加，其合成细胞外基质的能力下降，不能有效地维持椎间盘基质的渗透压，从而导致椎间盘脱水及退变。Fas蛋白是由椎间盘细胞膜所表达，其功能增强可导致组织细胞破坏的加剧。研究发现，在退变腰椎间盘组织中，Fas，Fasl表达增强，椎间盘细胞可通过自分泌或旁分泌Fasl的方式激活表达Fas的椎间盘细胞，造成细胞调亡作用增加［3］。在退变椎间盘组织中，某些细胞因子如IL1，IL6，TNF，PGE2等可能上调Fas的表达水平，产生超常的凋亡作用，导致椎间盘组织中细胞数量减少，进而引起椎间盘基质成分的改变，最终表现为椎间盘生理功能的受损和破坏，即椎间盘组织退行性变。
       1.3  营养作用退变的发生同营养供应的改变密切相关［4～6］，椎间盘的营养主要依靠软骨终板通路和纤维环外周通路供应，当椎间盘周围血供减少时，导致降解的基质大分子聚集和椎间内水含量降低，细胞代谢功能障碍或者死亡，椎间盘内压力明显增高且引起软骨终板破裂，椎间盘物质通过裂口进入椎体，妨碍了椎间盘营养的供应，更加快了椎间盘退变和突出的发展。可以认为，腰椎间盘的退行改变是LDH发生的一个重要基础。
       2  生物力学
       2.1  生物力学特性由于腰椎间盘在支撑体重、缓冲外力中起很重要的作用，生物力学因素对椎体生长板有着重要的影响［7］。Thompson RE等［8，9］发现，椎间盘受压时表现为向四周膨出，在脊柱前屈、后伸或侧弯时，都会承受一定的张应力，且纤维环不同方向上强度不同。由于腰椎经常会处于不同程度的前屈、侧屈及扭转，因此会增加椎间盘的应变量，如在人椎间盘中，以L45、L5S1负重最大、活动最多，而它们相对水平面的角度较大，是躯干活动剪切应力的中心。而随着年龄的增长椎间盘即出现退行性变，纤维环和髓核退行性变不平衡，纤维环的软骨纤维变性较为明显，其韧性也随之减低［10］。
       2.2  生物力学与椎间盘退变的关系正常力学环境对软骨终板PG（蛋白多糖）代谢影响较小，各组分含量保持相对稳定，而异常生物力学环境则可直接导致终板PG含量的不断减少和成分比例的改变，进而导致椎间盘的损伤。力学负荷主要在以下几方面对椎间盘存在影响［11］：①椎间盘基质环境的变化：异常生物力学通过影响水分含量、离子组成、渗透压等大大地改变椎间盘细胞的代谢。②静水压：静水压会因椎间盘细胞代谢异常而发生改变。③基质金属蛋白酶：异常的机械负荷能促进MMPs的合成，抑制TIMPs，造成MMPs/TIMPs失衡。同样表明适当的应力刺激能促进基质的合成，应力丧失或异常增高则出现椎间盘细胞合成基质成分减少，分解加速，椎间盘发生退变。④细胞凋亡：体内动物实验研究表明，异常应力作用下可引起椎间盘细胞凋亡；并且在不同作用时间和不同作用强度下，对椎间盘中不同类型细胞的影响亦不相同。
       3  自身免疫
        椎间盘是人体最大的无血管封闭结构，组织被纤维环包绕，自出生以来与自体血循环隔绝，因而具备自身抗原性。髓核中的隔绝抗原与机体免疫系统接触引起的自身免疫反应是引起椎管内组织炎症反应的主要原因。
       3.1  体液免疫研究发现［12，13］，LDH患者血清和脑脊液IgG，IgM增高，随着LDH病程的加重，患者脑脊液和血清免疫球蛋白逐渐增高，严重者可出现中枢神经系统内合成免疫球蛋白。其可能的机理为：神经根遭受突出的椎间盘机械性压迫和自身免疫反应性炎症改变，导致血脑屏障的破坏，神经根内的毛细血管、微血管通透性增加，血浆蛋白渗入脑脊液。
       3.2 细胞免疫椎间盘组织中的Ⅰ、Ⅱ型胶原、糖蛋白和软骨终板基质是潜在的自身抗原，可激发机体产生由迟发超敏反应性T细胞和细胞毒性T细胞介导的细胞免疫反应，导致椎间盘的早期退变。T细胞和B细胞及椎间盘抗原的不断作用会产生体液免疫反应，表现为血清免疫球蛋白的升高；同时神经根损害引起的脱髓鞘变性物质和椎间盘抗原物质进入脑脊液，可刺激中枢神经系统免疫活性细胞产生免疫球蛋白。正常椎间盘中无巨噬细胞存在，腰神经根被压迫后，椎间盘髓核组织作为自身抗原引发自身免疫反应，很多巨噬细胞出现在脱髓鞘神经纤维中，由巨噬细胞分泌某些活性物质可对白介素-1、肿瘤细胞坏死因子、环氧合酶-2等的活化起促进作用，可介导自体免疫反应，引起椎间盘和神经根的损伤［14，15］。另有研究证明，Ⅳ型胶原也参与了椎间盘组织的免疫反应，是椎间盘退变的早期指标之一［16，17］。
        以上提示免疫机制在LDH发病中有一定作用，但其确切机制及与临床的相关性还需进一步研究证实。
       4  细胞因子
       4.1  基质金属蛋白椎间盘基质主要由胶原、蛋白多糖、水和弹性蛋白构成，LDH也主要表现为基质内蛋白多糖、胶原和弹性蛋白等生物大分子的结构、功能、含量及类型的变化。实验证明［18～20］，MMPs与椎间盘退变有关, MMPs的功能：一是几乎能降解除多糖以外的全部ECM（细胞基质）成分。二是使别的MMPs激活，形成瀑布效应。其中，MMP-1是降解I型胶原的主要蛋白酶，主要由结缔组织细胞、内皮细胞、巨噬细胞所产生，其作用底物主要是间质胶原(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ 型胶原)，除Ⅳ胶原外，可降解Ⅶ型胶原、明胶、蛋白多糖。MMP-3是基质金属蛋白酶中的另一重要成员，它能降解蛋白多糖、层连蛋白、纤维连接蛋白以及Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅸ型胶原等成分，还能活化以酶原形式分泌的MMP1～4，随着椎间盘的退变或老化，髓核中MMP3活性升高。MMP9是主要来源于中性白细胞、巨嗜细胞、软骨细胞等，主要作用底物为Ⅳ、V、Ⅶ、X、Ⅺ型胶原，纤维粘连蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖，能够有效降解明胶和胶原降解的初级产物［21］。MMP-7可以水解包括Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型胶原、蛋白多糖、弹性蛋白、纤维连接蛋白(LN)、层粘连蛋白(FN)，它的另一功能是激活胶原酶包括已发现存在于间盘内的其它MMPS，如MMP1，MMP-3，MMP2和MMP9。综上提示，MMPs与椎间盘退变突出有关。
        此外，还存在一种可以消化Aggrecan（聚集蛋白聚糖）的金属蛋白酶ADAMTS4，研究证明ADAMTS4与椎间盘组织退变有关［22］。
       4.2  白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子白细胞介素作用于LDH过程是通过影响MMPs（基质金属蛋白酶）的生物活性以及抑制基质中蛋白多糖的合成来完成。在手术摘除的突出椎间盘组织中，发现含有IL1α和IL1β免疫反应细胞，且这些细胞的数量与LDH突出的程度有一定相关性［23］。白介素1α可以刺激LDH基质中蛋白多糖的降解，显现明显的时间和浓度依赖性［24，25］，能刺激滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺E2 ,还能刺激滑膜细胞和软骨细胞合成过量金属蛋白酶,破坏软骨基质,抑制软骨细胞合成蛋白多糖。IL6是一种重要的炎症介质,在多种免疫反应中均有增高，退变的椎间盘组织可自发分泌IL6，造成局部组织的炎症反应［26］。
        TNFα（肿瘤细胞因子-α）是强有力的炎性细胞因子，突出腰椎间盘细胞可产生TNFα。由于椎间盘内蛋白多糖主要是蛋白聚糖，TNFα可以通过影响蛋白聚糖含量的变化来导致椎间盘的退变，在关节软骨中，TNFa促进金属基质降解酶(MMPs)的产生和分泌，引起软骨基质的降解，并可抑制软骨细胞合成具有透明软骨特性的蛋白聚糖和Ⅱ型胶原，促进生成有纤维母细胞特性的I型胶原，从而使软骨细胞变性死亡，从某种程度上说明TNFα表达越高，椎间盘细胞退变进程越快［27～30］。可以认为促炎因子TNFa和IL6可能共同加剧椎间盘的退变，在椎间盘退变过程中起着重要的作用。而IL-4作为一种常见的抗炎因子，可强烈抑制TNFa，IL6等促炎因子的合成。
       4.3  生长因子椎间盘退变不仅与上述因子有关，生长因子和炎性因子亦可能为椎间盘退变的重要原因［31］。生长因子可以促进椎间盘细胞增殖和基质合成, 在椎间盘组织发育和成熟过程中可能具有一定的调节作用，不同生长因子可以作用不同的椎间盘区域或细胞，但随年龄增加,其表达量逐渐减少，如TGFB (转化生长因子B)和bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)。在突出腰椎间盘组织中, TGFB、bFGF、胰岛素样生长因子2 (IGF2) 等合成代谢因子减少［32］，TGFB和EGF(表皮生长因子)及其受体的表达很少或没有,而IL2，IL6，TNF2α等分解代谢因子则增加。其中，VEGF（血管内皮生长因子）是一种重要的血管生长刺激因子，可通过促进血管生长及提高血管通透性的作用来加速突出椎间盘组织的吸收，在突出髓核组织的血管形成中成为增效剂，对椎间盘退变的演化过程有着重要作用［33］。
        
        在与LDH有关的细胞因子中，有些(如5羟色胺、组织胺、磷脂酶2、磷酸二脂酶2和6酮前列腺素1α、细胞外调节激酶等)主要起致炎因子作用，在纤维蛋白的诱导下，它们含量增加必然会促进椎间盘细胞外基质降解及椎间盘中的炎症反应，最终导致LDH及相关症状的发生［34，35］。另外，大量研究已经证明髓核增加了脊神经根中一氧化氮合成酶活性，从而也说明一氧化氮与髓核的病理生理效应有关，参与了LDH的发病［36，37］。
        近年研究还发现［38］，遗传因素在椎间盘退变中也具有一定影响作用。针对以上病因，目前临床上已经通过如调解和干预Aggrecan代谢、免疫与细胞凋亡抑制、MMPs抑制等途径来治疗LDH，均在不同程度上取得较好疗效。
        综上所述，目前对于LDH的病因及发病机制已经有了令人瞩目的成果，但还需要进一步深入研究，为临床预防、治疗提供更加有力的依据。
        
       【参考文献】
         　　［1］熊晓芊，邵增务，杨述华.聚集蛋白聚糖与椎间盘退变的研究进展［J］.中国脊柱脊髓杂志，2005，15（1）：55.
       
       ［2］赵长青，王利民.凋亡与椎间盘退变［J］.华北煤炭医学院学报，2005，7（2）：169.
       
       ［3］李小川，李 雷.Fas/FasL基因在退变腰椎间盘组织中的表达及诱导凋亡作用［J］.中华医学杂志，2005，25（24）：1718.
       
       ［4］刘海心，王德春，胡有谷.椎间盘的营养与退变［J］.中国矫形外科杂志，2006，14（1）：863.
       
       ［5］范小良，范顺武，秦 安. 锥体终板与椎间盘退变［J］.国际骨科杂志，2006，7（27）：246.
       
       ［6］李卫国，邱 勇，王 斌.脊柱节段血管阻断对椎间盘退变发生发展的影响［J］.中国脊柱脊髓杂志，2004，14（6）：348.
       
       ［7］王守丰，邱 勇．生物力学因素对椎体生长板的影响和临床意义［J］.中国脊柱脊髓杂志，2006，16 (4):3 01.
       
       ［8］Thompson RE， Pearcy MJ， Downing KJ et a1．Disc lesions and the mechanics of the intervertebral joint complex［J］．Spine，2000，25（23）：3026.
       
       ［9］Meakin JR，Hukins DW．Effect of removing the nucleus pulposus on the deformation of theannulus fibrosus during compression of the intervertebral dis［J］. J Biomech，2000，33(5)：575.
       
       ［10］熊 敏，张建众，徐 吉.腰椎间盘突出病程中腰椎生理弧度僵直的生物力学改变［J］.中国临床康复，2003，7（6）：933.
       
       ［11］柳根哲，徐 林.椎间盘退变生物力学的研究现状［J］.中国矫形外科杂志，2005，13（11）：856.
       
       ［12］周则美.免疫球蛋白IgG及IgM含量与腰椎间盘突出症病理分型的相关性［J］.中国临床康复，2003，7(14)：2040.
       
       ［13］Spiliopoulou I，Korovessis P，Konstantinou D，et al.lgG and lgM concentration in the prolapsed human intervertebral disc and sciatica etiology［J］.Spine，1994，19:1320.
       
       ［14］Wehling P , Cleveland SJ . Neurophysiologic changes in lumber nerve root inflammation in the rat after treatment with cytokin inhibitors［J］.Spine , 1996 , 21 : 931.
       
       ［15］Kobayashi, Shigeru Baba, Hisatoshi ．Effect of Mechanical Compression on the Lumbar Nerve Root: Localization and Changes of Intraradicular Inflammatory Cytokines, Nitric Oxide, and Cyclooxygenase［J］.Spine，2005，30(15):1699.
       
       ［16］Betz P，Nerlich A，Wilske J，et a1．Time dependent pericelluar expression of collagen type Ⅳ laminin and heparan sulfate proteglycan in myofibroblasts［J］. Int Legal Med，1992，105：169.
       
       ［17］王湘达，陈伯华.Ⅳ型胶原在退变椎间盘中的表达及意义［J］.青岛大学医学院学报，2003，39（3）：318.
       
       ［18］魏见伟，王德春，胡有谷．基质金属蛋白酶及其抑制因子与腰椎间盘退变关系的研究进展［J］.中国脊柱脊髓杂志，2006，16（4）：304.
       
       ［19］Goupille H，Jayson M，Valat J，et al.Matrix metalloproteinases:the clue to intervertebral disc degeneration ［J］.Spine ，1998 ， 23 :1612.
       
       ［20］Kanemoto M，Hukuda S，Komiya Y，etal.Immunohisto chemical study of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase in human intervertebral discs［J］.Spine，1996，21：1.
       
       ［21］Crean JK，Robert S，Jaffary Dc，et a1．Matrix metalloproteinases in the human intenrertebral disc：role in disc degeneration and scoliosis．Spine， 1997，22：2877.
       
       ［22］Hatano, Eiju，Fujita, Takuya，Expression of ADAMTS-4 (aggrecanase-1) and Possible Involvement in Regression of Lumbar Disc Herniation［J］.spine, 2006，31(13)：1426.
       
       ［23］Doita M，Kanatani T，Ozaki T，et al.Influence of macroproteinases:the clue to intervertebral disc，degeneration［J］.Spine，1998，14：1612.
       
       ［24］Gronblad M.Spinal disorders ：basic science［J］.Actaorthop Scand Suppl.1998，281：32 .
       
       ［25］田庆显，胡有谷，郑洪军等.白细胞介素-1对椎间盘蛋白多糖代谢的影响［J］.中华骨科杂志，2000， 20(4):242.
       
       ［26］Takahashi，Naoto，Kikuchi，TNF-a and Phosphorylation of ERK in DRG and Spinal Cord: Insight.s Into Mechanisms of Sciatica［J］.spine，2006，31(5)：523.
       
       ［27］胡绪江，邵增务．外源性肿瘤坏死因子-α对腰椎间盘退变影响的实验研究［J］.中国脊柱脊髓杂志，2006，16（7）：541.
       
       ［28］Valdes，Ana M，Hassett，Geraldine MBBS．Radiographic Progression of Lumbar Spine Disc Degeneration Is Influenced by Variation at Inflammatory Genes: A Candidate SNP Association Study in the Chingford Cohort［J］.spine, 2005，30(21)：2445.
       
       ［29］Kawaguchi S，Yamashita T，Katahira G，et al,Spine,2002，27(14)：1511.
       
       ［30］赵太茂，刘 森，宋红星，等.突出椎间盘组织中TNF-α与IL-b的表达及意义［J］.中国脊柱脊髓杂志，1999, 9(1)：17.
       
       ［31］龙厚清，李佛保.腰椎间盘中转化生长因子B1的合成和基因表达［J］.脊柱外科杂志，2004，2（2）：84.
       
       ［32］彭宝淦，姜笃银.椎间盘退变过程中碱性成纤维细胞生长因子和转移生长因子的表达及其意义［J］.中国脊柱脊髓杂志，2005，15（6）：353.
       
       ［33］陈 飞. 突出腰椎间盘组织VEGF的表达及其意义［J］.中国医师杂志，2005，7（10）：1314.
       
       ［34］叶君健，宋继红．腰椎间盘突出髓核组织磷脂酶A2表达的临床研究［J］.中国骨与关节损伤杂志，2006，21（4）：259.
       
       ［35］胡宝山，丁 悦．纤维粘连蛋白EDA+片段在椎间盘中的表达及意义［J］.中国矫形外科杂志，2006，14（5）：371.
       
       ［36］Brisby H，Byrod G．Olmarker K et al Nitricoxide as a mediator of nucleus pulposus-inducedefects on spinal nerve roots［J］．J Orthop Res，2000，18(5)：81.
       
       ［37］Kang JD，Stefanovic Racic M，M c Intyre LA ．Toward abiochemical understanding of human intervertebral discdegeneration and herniation： Contribution of nitricoxide，interleukins，prostaglandin E2，and，matrix metalloproteinases［J］.Spine，1997，22(10)：1065.
       
       ［38］谭平先，李 健．遗传因素在退变性椎间盘疾病中的研究现状［J］.中国矫形外科杂志，2006，14(5)：387.