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       【关键词】  川芎 挥发油 化学 提取 药理 临床研究
        中药川芎Ligusticum chuanxiong Hort.为伞形科藁本属植物。其干燥根茎为我国传统中药之一，被喻为“血中之气药”，具有活血行气、祛风止痛的功效。挥发油是其重要的活性成分。近年来，随着分析手段的不断完善，对川芎挥发油的研究不断深入。本文拟从化学、提取、炮制制剂、药理及临床五个方面对川芎挥发油的研究情况做一综述。
       1  化学研究
       1.1  川芎药材产地的研究
       川芎的古本草名为芎穹，唐朝及以前芎穹特有历阳(安徽和县)、蜀(四川)、秦川(甘肃天水)三个产地。随着不断引种，历史上出现了川芎（四川)、西芎(甘肃)、抚芎(又名茶芎，产地江西)、台芎(浙江)、广芎(广东)、云芎(云南)，但均以四川产的川芎为最佳［1］。
        
        抚芎Ligusticum chuanxiong Hort.CV Fuxiong 为川芎的一种变种［2～4］。清宫医案中就将川芎、抚芎区别使用［5］。赵学敏［4］、苏颂［6］、陈仁山等［7］对其效用也有不同的记载。把川芎的产地相对局限于四川。日本《药局方》［8］规定的“川芎”为伞形科植物（Cnidium of officinale Makino）的干燥根茎。此种在我国东北吉林省延边地区曾有引种，文献［9］称之东川芎。钟凤林等［10］利用气-质联用对不同产地和品种川芎中水蒸气蒸馏所得挥发油的成分进行了研究，发现川芎、云芎、西芎、抚芎及日本产和芎中挥发油的主要成分占总量的58.63%～80.18%；川芎与上海及丽江引种品的挥发油化学组成十分接近，而灌县川芎松油烯4醇、丁基苯酞和3亚丁基苯酞等远高于上海引种品；抚芎中的α松油烯、松油烯4醇、β榄香烯、对聚伞花素α醇等明显低于灌县川芎；而4-戊基1,3环己二烯及β水芹烯等则相反。又抚芎油中不含蛇床内酯成分，结果差异显著。甘肃华亭和庄浪引种商品称之西芎。引种后植物形态发生变种酷似藁本［11］，其γ-松油烯、龙脑及松油烯4醇均远低于灌县川芎。但华亭引种品种油中3-亚丁基苯酞及蛇床内酯含量尤高。可能由于异地引种时间久，生态环境长时间较大变化所致。和芎挥发油得率与国产药材相差悬殊，但油中丁基苯酞、3亚丁基苯酞和蛇床内酯在所有样品中含量居首。可能与日本特定的土壤和气候环境有关。结果表明产地和品种对川芎内在成分有一定影响，说明清宫御医对其分别应用是有一定依据的。
       1.2   川芎挥发油化学成分的研究
       据报道［12］川芎挥发油含有丁基苯酞和3-丁基-4,5-二氢苯酞。刘卫鼎［13］用GC-MS-DS方法分析，鉴定出40个化合物，占挥发油总组成的93.64%，主要成分为藁本内酯（58.00%），3丁基苯酞（5.29%），香松烯（6.08%），还含有α宁烯、α蒎烯、莰烯、月桂烯、α水芹烯、δ3蒈烯、α萜品烯、β罗勒烯、γ萜品烯、α萜品油烯、对聚伞花素、η辛醇、芳樟醇、月桂烯醇等成分［14，15］。另有报道［10，16～18］指出藁本内酯可占挥发油总量的50%～80%。均表明藁本内酯为挥发油的主要成分。
       1.3  稳定性研究
       川芎挥发油中的内酯类成分室温条件下变化较大，藁本内酯［19，20］室温条件下保存可生成多种异构化产物，主要产物有8种［21］，其中大部分为2丙基1己酸3烯［22］。藁本内酯作为川芎用于治病的有效成分，在实际工作中却很不稳定，易分解，随贮存时间的增加，颜色加深，含量逐渐下降。田雅琴等［23］通过对川芎蒸馏液稳定性以留样观察法进行考察，结果表明，挥发油中的活性成分藁本内酯对光、温度十分敏感。
        川芎蒸馏液pH值随时间变化的原因，可能与藁本内酯结构中含C=C有关, C=C在遇光和较高温度时不稳定，贮存中发生分解和异构化，其产物为弱酸性物质［24，25］而使pH值逐渐下降。川芎蒸馏液随pH值的变化，回调pH值无法回到初始的A值，说明藁本内酯与酸碱发生的是不可逆反应。故认为川芎水蒸气蒸馏的挥发油应采用低温避光保存，且pH值宜定在5左右，以保证其制剂质量和临床疗效。
       2  提取工艺研究
       2.1  不同煎煮方法和时间对川芎挥发油含量影响的研究曹兆军等［26］通过对不同煎煮方法和时间的考察，发现其对川芎挥发油含量均有不同程度的影响。川芎挥发油含量结果是浸泡后下>浸泡后直接煎煮>直接后下，再分别煎煮5，10，20，30 min，以煎煮10 min为最高；浸膏得率以浸泡后下最高。说明川芎入煎剂宜浸泡后下。由于川芎的有效成分包括挥发性成分和非挥发性成分，在临床应用时应根据需要区别应用：若应由挥发性成分发挥主要疗效时，其煎煮时间应控制在10 min左右，若由非挥发性成分发挥主要疗效时，其煎煮时间应至少在30 min以上，或者根据临床需要采用其他制剂。
       2.2  不同方法提取川芎挥发油的比较分析
       2.2.1   超临界流体萃取法
       在挥发油提取中，传统的水蒸气蒸馏提取法会引起某些成分的破坏和丢失，其中一些热敏物质易发生氧化、聚合等反应导致变性。TLC实验结果表明可能产生不稳定成分藁本内酯的异构化产物［27］。近年来，采用超临界流体萃取(SFE)法进行提取的报道不断出现 ［28，29］。SFE法可大量保存对热不稳定及易氧化的挥发性成分，对川芎提油不失为一种温和的方法［30］。
        陈友鸿等［31］通过对SFE和水蒸气蒸馏提取川芎挥发油的提取率作比较。并用气相色谱-质谱(GCMS)联用法对其成分进行分析鉴定，确定了各成分的相对含量。超临界CO2萃取法提取川芎挥发油收率(2.63%)比水蒸气蒸馏法(0.36%)高。GC-MS的结果表明：两种提取方法的结果有一定差别。SFE法得到30多个组分，而水蒸气蒸馏得到20多个组分，其中19个组分相同，主要是一些相对分子质量在180以上的化合物，特别是一些有生物活性的内酯类化合物，如丁基苯酞(butylphthalide)、丁烯基苯酞(butylidenephthalide)、藁本内酯(1igustilide)、新蛇床子内酯(neocinidilide)、东川芎内酯(senkyunolide)，其中藁本内酯在SFE和水蒸气蒸馏所得产物中的相对含量分别占38.12% 和45.09%，总的内酯类化合物分别为80%和70%以上。虽然藁本内酯的相对含量SFE法较水蒸气蒸馏提取法低，但SFE提取川芎挥发油的效率约为水蒸气蒸馏的3倍，故藁本内酯的实际提取量将高得多。组分不同的，主要是相对分子质量在180以下的化合物，水蒸气蒸馏所得挥发油中含的小分子化合物较少，这些小分子化合物在两种提取方法所得产物中仅占5%左右。产生这些差别可能的原因是SFE在低温密闭条件下萃取，一些小分子易挥发的物质不易损失，更能真实地反映药材中的化学组分［32，33］。另有报道［34］指出，藁本内酯、二氢藁本内酯在超临界CO2萃取的挥发油中含量为43.70%和23.84%，较水蒸气蒸馏法的35.02%和1.76%大大提高，说明超临界CO2萃取法对藁本内酯及二氢藁本内酯的提取较完全、损失少。超临界CO2萃取法提取的川芎挥发油中含有定量的脂肪酸类成分(约12%)，而水蒸气蒸馏法所得成分基本没有脂肪酸类成分(保留的多为易挥发的低分子成分)，萃取物中小分子的挥发性成分多随CO2升华而逸失，致使超临界CO2流体萃取法与传统水蒸气蒸馏法提取成分不完全相同。
       2.2.2  有机溶剂萃取法
       此外，由于挥发油属脂溶性成分，还可采用有机溶剂对其进行萃取。阮琴等［35］选用中性乙醇提取川芎挥发油，通过对其样品的气-质联仪分析表明，水蒸气蒸馏、超临界流体萃取和中性乙醇萃取这3种工艺均能提取挥发油主要成分内酯类化合物。中性乙醇是极性有机溶剂，除内酯、萜烯类外，还有占相对含量30%以上的脂肪酸、脂肪酸酯被提取，其中油酸是中性乙醇提取样品中特有的。李松林［36］应用HPLCDADMS研究了川芎甲醇提取物中主要成分的指纹图谱。结果发现川芎主要有效成分为羟基化苯酞类化合物(senkyunolide I和 senkyunolide H)、烷基化苯酞类化合物(senkyunolide A，coniferylerulate，Zligustilid，butylideneph-thalide等)、苯酞二聚体化合物(riligustilide，levistolide A等）。
       3  炮制、制剂研究
       3.1  炮制研究
       川芎的炮制方法很多，早在唐代就有“熬”(《千金翼》) 、“泡七次”(《理伤》) 的炮制方法, 以后有微炒、醋炒(宋·《博济》)、酒炒(宋·《扁鹊》、童便制(元·《丹溪》、盐酒制(明·《回春》) 等炮制方法。据统计, 历代炮制方法有15 种之多, 现今有酒炒、麸炒、炒黄、炒焦、酒麸炒等方法。
        龚千锋等［37］对川芎及其炮制品进行挥发油的含量测定，发现川芎各炮制品,其挥发油含量均较生品有不同程度的降低。这说明炮制可去其油, 缓和其辛温燥烈之性。挥发油含量（   ml/100 g）由高到低顺序为，生品>酒炙品>醋炙品>炒黄品>酒煮品；加辅料炮制（酒制和醋炙）后，挥发油中低沸点组分有多增加，高沸点组分的峰数和峰位无明显变化，炒黄品与生品的组分基本一致。从挥发油分析结果看：酒炙法较其它方法可以最大限度保留挥发油成分，酒炒使挥发油降低适中,辅料酒又起协同作用, 增强活血行气之功效。这样既去油缓和药性, 又有协同作用, 因此认为酒炒法为川芎较为理想的炮制方法。张玉杰等［38］也有相同结论。
       3.2  制剂研究
       β-环糊精是制药、食品工业中的一种新型辅料，它可使药物的溶解度、稳定性等理化性质发生明显变化［39］。王又红等［40］通过对川芎挥发油β-环糊精包合物制备工艺进行了研究，得到了稳定性高的川芎挥发油包合物。川芎挥发油用β-环糊精包合后变液体药物为粉末状，使川芎挥发油中强烈的气味基本掩盖，且粉末状川芎挥发油包合物可制成多种剂型。包合物经TLC鉴别，包合前后的川芎挥发油主成分一致。但包合物的稳定性有待进一步研究。秦雪梅等［41］用加速试验法证明挥发油制成包合物后比将提取的挥发油喷洒于颗粒上的原工艺明显提高了中成药制剂的稳定性。
       4  药理研究
       4.1  心脑血管作用
       现代药理证明［42］。川芎能够扩张冠状动脉，增加冠脉血流量［43］。川芎挥发油具有改善微循环，降低血压，增加脑血流量及镇痛，调节心血管功能，抗凝血等作用［44～47］。少量时对动物大脑活动产生抑制［48］而对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢及脊髓反射有兴奋作用，剂量加大，则转为抑制。挥发油中多种苯酞类化合物被证明是川芎中对心脑血管作用的主要成分［49］。研究发现川芎挥发油可使微血管解痉，增加毛细血管开放数目，加快血流速度，使聚集的红细胞解聚，其中红细胞解聚作用尤为显著。这与川芎活血化淤作用机理一致；挥发油中的藁本内酯分解后，除微静脉外，药理作用明显下降甚至消失，这表明尽管藁本内酯的分解产物或川芎挥发油的某些其它成分可能仍有一定的药理活性，但其作用远不如藁本内酯强［50，51］。
       4.2  解痉作用
       川芎挥发油中的内酯类化合物具有平滑肌解痉作用，藁本内酯作为挥发油的主要解痉成分，对NA引起的血管收缩有解痉作用，其50%抑制浓度为70 μg/ml［52］。可明显解除乙酰胆碱、组胺及氯化钡引起的气管平滑肌痉挛收缩，阻止免疫复合物的形成，对炎症有限制作用，对中性粒细胞释放溶酶体功能及趋化性有明显抑制作用［52～55］。藁本内酯经实验研究证实［56］，具有平喘作用，用于哮喘持续状态疗效显著［57］，并对豚鼠回肠、结肠及输精管有解痉作用。此外，藁本内酯还具有拮抗子宫收缩的作用［58，59］。
       4.3  解热作用
       川芎挥发油还具有解热作用。现已证实中枢单胺类神经递质参与体温调节活动［30，60，61］。体温调节的单胺学说认为5-HT和NE在量上的动态平衡可保持体温的相对恒定。有报道［62，63］表明，川芎挥发油在发挥解热作用的同时，能使家兔下丘脑5-HT与NE的比例关系发生明显变化，这可能是其解热作用机理之一。5-HT的含量也降低，可能是由于川芎挥发油抑制了单胺氧化酶使5-HT代谢率降低所致。该结果提示中枢单胺类神经递质含量改变是川芎挥发油解热作用的机理之一。至于川芎挥发油引起中枢单胺类神经递质含量改变的深层次机理有待进一步研究。
       4.4  其它
       藁本内酯可抑制子宫、胃肠道及血管平滑肌收缩，降低血压，具有镇静、镇痛、解痉、抗惊厥［64］等作用，被认为是治疗偏头痛的物质基础。现代药理研究证明川芎可提高血小板内cAMP水平，对Ca2+内流有双向调节作用，促进血管内皮细胞分泌前列环素（PGI2），抑制血栓素（TXA2）合成酶的活性，降低血浆内血小板激活因子的水平，从而抑制血小板聚积和释放5lHT，5lHT是目前公认的在偏头痛中起重要作用的神经递质，血小板激活时释放5-HT是偏头痛发病的重要原因［64］。挥发油中的正丁基苯酞和藁本内酯抑制血小板聚集的活性很强（Ig50分别为5.6，8.2 μg/ml），分别比水溶性成分阿魏酸强20倍和30倍［65］。
       5  临床研究
        由于川芎显著的药理作用，故作为临床的常用药，有报道［66］称用川芎有效部位提取物（主要成分为藁本内酯和阿魏酸）分装而制成的川芎胶囊（心脑脉络通），用于治疗短暂性脑缺血发作（TIA）。结果：治疗TIA患者111例，发作停止58例，显著进步23例，进步18例，无变化10例，加重2例。
        其治疗机理可能是通过行气活血化淤，增加脑血流量，抑制了血小板的活性，从而起到治疗TIA和预防完全性卒中的作用。此外，丁基苯酞作为川芎挥发油的另一有效成分，对脑缺血性疾病有明显效果而毒副作用低，目前正进行临床研究［67，68］，已可人工合成。
       6  展望
        虽然川芎挥发油的药理作用及临床疗效已被证实，但由于挥发油及其有效成分在室温下及提取制备过程中不稳定和对设备的要求较高，在实际工作中的应用还较少，对提取工艺及其稳定性研究应是今后研究的重点，从而使川芎挥发油真正有效地应用于生活中，为广大患者服务，为人类健康造福。
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