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       【摘要】 
       动脉粥样硬化（AS）是一种炎性疾病，主要以潜证方式存在于健康人群，气虚血瘀是AS潜证的病机关键。CRP参与了AS炎症发生发展的全过程，并是AS相关心脑血管疾病的独立危险因素和预测指标，因此，我们提出以hsCRP作为AS气虚血淤病机辨证的筛查指标，高hsCRP的患者如果AS的常规检查异常，建议结合病人体质应用益气活血法辨治预防AS。该项工作将有助于开展AS的中医防治工作，深化中医的治未病思想。
       【关键词】  高敏C反应蛋白 动脉粥样硬化 气虚血淤
       
       Study on Hs-CRP as the Marker of Pathogenesis of Qi-deficiency and Blood-stagnation in Atherosclerasis
       SUN Xuegang, JING Linlin, LIU Qiang，ZHOU Yingchun
       Laboratory of TCM Syndrome, School of TCM, Southern Medical University, Guangzhou 510515，China
       Abstract：AS is an inflammatory disease which exists in "healthy" people as a dormant syndrome. Qideficiency and Blood-stagnation is the main pathogenesis of AS. Creactive protein (CRP) participates in the occurrence and progress of AS. It is the independent risk factor and prognostic index of AS. We propose that high sensitivity CRP (hsCRP) should be the screen marker of pathogenesis of Qideficiency and Bloodstagnation. If the high hsCRP case have abnormality in routine examination of AS, We suggest that use the treatment based on syndrome differentiation based on replenishing Qi and activating blood circulation which combined with the pathogenesis and the physic of the patient. This work would help to prevent and therapy AS with TCM and deepen the principle of "preventive treatment before the occurrence of diseases".
       Key words：hsCRP;  Atherosclerosis;   Qideficiency and Bloodstagnation
        辨证施治是根据传统的阴阳五行等中医基本理论来认识疾病，并指导诊断、立法、处方、用药的法则，是中医防治疾病的核心和准则。它主要运用司外揣内的方法，将内在机能系统失调的机制整合为外观的相关生命现象的改变，以此作为论治的基础。然而，疾病初期常常会无证可辨，如动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS），在出现严重的心脑血管事件之前，会长期存在一种“病已形成于内、证尚未见于外”的状态，面对这种“已病未证”的情况，如何进行中医药的防治呢？
       1  AS炎症是一种潜证
       1.1  AS是一种炎症1999年，Ross提出AS是一种炎性疾病［1］。炎症在动脉粥样硬化发生、发展和演变过程中起着重要作用，贯穿于AS从起始发病到出现临床事件的整个过程：炎症是动脉粥样硬化的始动因子，炎症导致血管局部中性粒细胞和单核细胞浸润，促进脂质沉积，导致动脉粥样硬化脂纹等早期病变的发生。从内皮功能障碍到脂质条纹形成，从纤维斑块和粥样斑块到不稳定斑块的生成、破裂和血栓形成，动脉粥样硬化易损斑块最显著特征之一是为炎症反应。这种炎症反应中，有单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞参与，并产生许多细胞因子、黏附分子和炎症介质等。AS斑块的破裂或脱落最终引起心肌梗塞、一过性脑缺血发作、中风等严重疾病。因此，AS是一种慢性炎症。
       1.2 AS炎症是潜证AS炎症始于胎儿期，孩童和青少年时期缓慢发展。尸检研究证实，在年轻和“健康”的个体上存在严重和阻塞性损害；冠状动脉内超声显示，20～29岁的健康心脏志愿者中AS的罹患率为37%，30～39岁的罹患率为60%，而超过50岁人群的罹患率为85%［2］。从AS的自然发展过程来看，当致病因子刚作用于机体尚未引起严重的临床事件之前，AS处于病理生理变化缓慢积累的量变过程，其本质特性尚未显露，外在表现是健康状态，此时，AS处于“有诸内”尚未“形诸外”的“潜证”阶段。
       2  气虚血淤是AS潜证的病机辨证特征
        气虚血淤倾向是现代人群一个突出的体质病理学特征［3］，是人体衰老的主要机制［4］，同时现代人罹患AS的几率非常高，冠心病的病机关键是气虚血淤［5］，而冠心病的发病基础是AS；气虚血淤证的病理生理基础主要表现在内皮功能障碍［6］，这同时也是AS的启动步骤［2］，我们因此推断，气虚血淤是AS潜证的病机关键。
        气虚血瘀的“气虚”之气主要是指宗气［7］，《灵枢·邪客》指出：“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉”，宗气“不但为全身诸气之纲领，并可为全身血脉之纲领（张锡纯）”，在AS发生过程中，宗气维系脉管的正常功能，具体就是维持内皮功能，抑制或延缓AS的发生发展。《灵枢·刺节真邪篇》曰“宗气不下，脉中之血凝而留止”，《诸病源候论》说“血之在身，随气而行，常无停积，若因堕落损伤，血行失度……皆成淤血”，说明了气是血液运行的动力，气的推动作用对维持血液正常运行的重要性；宗气虚弱不足，气的推动作用减弱，运血无力，可致血液流行缓慢，单核细胞黏附于内皮，释放致炎因子，导致了炎症的发生，是淤血形成的前提。
        一旦内皮功能障碍，出现气虚血淤的病机变化，可表现为内皮表达和分泌血管活性物质异常，如凝血、抗凝、纤溶等功能异常：一氧化氮、组织因子途径抑制物、组织型纤溶酶原激活物等抑炎物分泌减少；内皮素、组织因子、纤溶酶原激活物抑制因子等致炎因子分泌增高［6］，单核细胞浸润，炎症细胞募集，表明气虚血淤的本质是一种基于血管内皮和炎症细胞的低度、慢性炎症。气的防御作用减弱，是发生低度炎症的重要条件；淤血是低度炎症的主要病理产物。因此，AS炎症的病机辨证当属气虚血淤。
       3  CRP是AS气虚血淤病机的辨证标记
       3.1  CRP是AS炎症的参与者C反应蛋白（Creactive protein, CRP）参与了AS发生、稳定斑块向不稳定斑块的转化乃至斑块破裂的全过程：①CRP调节巨噬细胞摄入低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）有助于泡沫细胞的形成；②诱导黏附分子如血管细胞黏附因子1、细胞间黏附因子-1、E选择素和单核趋化蛋白-1的表达；③抑制内皮型一氧化氮合酶活性，降低血管反应性；④激活粥样斑块内的补体系统、致敏内皮细胞，产生CD4+  T细胞介导的细胞毒作用造成损坏，促进AS的进展［8］。　
       3.2   hs-CRP是AS的标记物CRP是炎症的非特异标志物，但与其它炎症标记物不同，CRP水平长期稳定性高，昼夜差异小，且检测费用低廉，因此是检测AS炎症病机变化的重要标志。许多前瞻性的流行病学研究结果均证实，在稳定的个体中采用高敏方法测定的高敏CRP（high sensitivity CRP, hsCRP），不管LDLC水平如何，Framingham危险性评分怎样，代谢综合征严重程度处于何种水平，hsCRP都是一个预测未来心血管事件发生危险性的有效指标［9］。RidkerPM等［10］研究结果表明，hsCRP和LDLC各自基线水平与心血管事件发生高度线性相关，hsCRP有独立预示作用，是一个比LDLC更好的心血管事件预示指标。hsCRP值甚至在血样检测的20年后仍有预测价值，是一个很好的危险性预测标志物。2003年，AHA/CDC专家组在Circulation上撰文提出要把hsCRP应用于临床及公共卫生实践。
       3.3   hsCRP作为AS气虚血淤潜证的标记物hsCRP与腹部肥胖，高甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、高血压及空腹高血糖有关，而且与胰岛素敏感性，内皮细胞功能减退及纤维蛋白溶解降低等因素相关，上述代谢综合征的因素越多，hs-CRP水平越高，AS发生的几率越大，AS的严重程度越高。
        以hsCRP作为AS潜证病机辨证标记的逻辑是，AS是一种潜证，其主要病机是气虚血淤；CRP是AS炎症的参与者，并且hsCRP是AS相关心血管事件的标记物；因此，hsCRP可以作为AS气虚血淤病机的标记物。
        用hsCRP作为气虚血淤病机的标记尽管具有较大的可行性，但事实上，没有一个指标能说明所有问题，特别是AS这样一个复杂的疾病潜证。因此，在临床中要既要考虑Framingham 危险性评分，LCLC水平等现代水平检测，又要注意体重、肥胖、运动、糖尿病等传统因素。应用早期、灵敏的标志物来监测AS将有助于指导传统中医理论从疾病早期防治AS；中医几千年积累的经验也将有助于在AS的潜证阶段进行防治。
        最有可能从hsCRP评价中受益的人群是低或正常LDLC的人群。从高脂蛋白血症的分类来看，高LDLC属于II型高脂蛋白血症，与AS发生关系密切，应进行调脂治疗。大规模的临床试验证实，大部分病人会从他汀类药物干预中受益。而对于“低LDLC、高hsCRP”的“健康个体”来说，虽然其未来发生血管事件的危险性明显高于“高LDLC、低hsCRP”个体［10］，但目前尚无公认的干预方案。这些病人不能被诊断为高脂蛋白血症，因此不需要进行调脂治疗；由于LDLC水平低于130 mg/dl的一级预防标准，病人很少会冒险采用他汀类药物治疗，因为他汀类药物能引起明显的肝功下降、肌肉疼痛，并曾在欧美国家导致30多人死亡（国家药品监督管理局为此停用西立伐他汀钠）。因此，针对hsCRP的气虚血淤病机辨证，给予益气活血的中医药调治可能是填补这个“空白”的方案之一，中医几千年积累的经验也将有助于在AS的潜证阶段进行防治。
        用于AS病机筛查目的的CRP检测，必须使用高敏法，免疫浊度法较为合适。一些方法如ELISA、免疫发光法和化学发光法虽然灵敏度和精确度都较高，但其成本也较高，故不是进行筛查的首选方法。近年来，胶乳增强免疫透射比浊法已被证实可作为测定CRP的常规高敏方法。
        在健康人群，建立hsCRP水平与AS气虚血淤病机之间的联系，结合LDLC水平、内皮功能障碍水平、超声多普勒检查的斑块形成情况，使AS气虚血淤的hsCRP筛查包含更丰富的内涵，以此为基础，建立以益气活血为主的干预方案，可能会有效地预防AS。
       4  结语
        随着社会的发展，医学目的已经调整为以预防为主，依靠科技进步，动员全社会参与，中西医并重，为人民健康服务的方针。《素问·四气调神大论》明确提出：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎”?因此，运用疾病早期标志物诊查疾病潜证阶段的病机变化，并以此作为病机辨证的参考和疗效判断的标准，则将有助于“消未起之患，治未病之疾，医之于无事之前”。
        中医具有良好的群众基础，国人在出现明显的疾病之前多不愿服用西药，因此，利用国人喜用中药调理的特点，充分发挥中医的治未病优势预防AS，具有极大的理论价值和社会效益。
       【参考文献】
         　　［1］Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease［J］. N Engl J Med.1999, 340 (2)：115.
       
       ［2］Binder CJ, Chang MK, Shaw PX, et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis［J］.Nat Med. 2002, 8 (11)：1218.
       
       ［3］ 邵致格, 胡曼菁, 王长松. 现代人群的体质病理学特征：气虚血淤［J］. 医学与哲学, 2005, 26 (4)：74.
       
       ［4］颜德馨, 胡泉林, 王平平,等. 气虚血瘀是人体衰老的主要机制［J］.中国医药学报, 1989, 4(2)：10.
       
       ［5］梁 煜, 林代华, 王 清. 气虚血瘀是冠心病的病机关键释义［J］. 中医药学刊, 2003, 21 (4)：588.
       
       ［6］刘 洪, 李荣亨. 气虚血瘀证与血管内皮细胞相关因子的研究进展［J］.中国中医基础医学杂志, 2005, 11(7)：553.
       
       ［7］温武兵，张珍玉. 论宗气的生理功能［J］.山东中医药大学学报，2000，24（4）：247.
       
       ［8］Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. CReactive Protein: Risk Marker or Mediator in Atherothrombosis［J］. Hypertension. 2004, 44 (1)：6.
       
       ［9］Biasucci LM. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and Public Health Practice Clinical Use of Inflammatory Markers in Patients With Cardiovascular Diseases: A Background Paper［J］. Circulation. 2004, 110(25)：e560.
       
       ［10］Ridker PM; JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of lowdensity lipoprotein cholesterol and elevated highsensitivity Creactive protein: rationale and design of the JUPITER trial［J］. Circulation. 2003, 108 (19)：2292.