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       【摘要】 
       注射用羟基喜树碱冻干品萎缩的原因主要是药品内含有残留水分。在冻干过程中只要对药品浓度、开始冻结时降温速度及冻结维持时间、一次升华时制品温度、干燥时的真空度、终点温度、保温时间等因素加以控制，并及时在与空气隔离的情况下进行密封，就可以避免药品萎缩。
       【关键词】  注射用羟基喜树碱 冻干 萎缩
        注射用羟基喜树碱是一种国家级抗肿瘤换代新药。主要用于转移性结、直肠癌、顽固性卵巢癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌等的治疗，为细胞周期特异性药物，主要作用于S期。DNA拓扑异构酶Ⅰ催化超螺旋DNA解旋而进行复制及转录。本品抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ而抑制癌细胞的复制和转录。本品与其他常用抗癌药无交叉耐药性。
        注射用羟基喜树碱应为黄色冻干疏松块状或粉末，但在生产过程中时而会出现冻干品萎缩的现象，其原因是残留水分过多，往往超过4%。这种残留水分过多的冻干品不易保存，大大降低了稳定性。冻干药品中残留水分的来源有两个：一是自身残留，二是外界进入。在从事药品冻干的实践中发现，药品的自身残留水分过高而导致成品萎缩的现象比较多见。因此，降低残留水分是避免成品萎缩的关键所在。
        冷冻干燥全程分为药品预冻、主干燥和保温干燥三个阶段。药品预冻是将药品冻结，为升华干燥作好准备。主干燥也称为第1阶段干燥。在这个干燥期内，90%的水分得以升华，海绵状药柱已经形成。保温干燥是第2阶段干燥，主要是去除药品残留水分。
        升华干燥过程首先从药柱表面开始，然后逐渐向下进行，其升华干燥的速度不仅与温度、真空度有关，同时又受液体浓度和预冻彻底与否的制约。药品浓度大，冻结后形成的密度就大，这就会阻碍升华的进行，水分不易蒸发，停滞时间长，残留水分多，为药品成型后的萎缩留下了隐患。其次，冻干开始冻结速度过快和维持冻结时间较短也会造成药品萎缩。因为在开始冻结时降温速度快，形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发，停滞时间较长。如不延长干燥时间，制品将逐渐潮解，使体积收缩而形成外形不饱满。由于注射用羟基喜树碱在出箱后同空气接触时容易吸潮，从而导致产品萎缩。因此在保证药品的成型和不影响冷冻共晶点的条件下，应尽可能降低支撑剂的浓度。
        干燥箱内的真空气度是影响产品残留水分的重要因素。在主干燥期间，为了加快升华干燥的速度，我们采用真空有限泄露法控制干燥箱蒸气压法提高升华温度，这时就使得干燥箱内的真空度比较低，药柱内残留水分多。当主干燥之后进行第2阶段干燥时，必须尽可能提高真空度，这样有利于残留水分的逸出。如果高真空干燥时间短或真空泵抽气效率低或系统漏气，都可能致使药品残留水分过多，导致药品萎缩。
        在系统达到最佳真空度的条件下，搁板和药品的温度就成为影响冻干品水分的关键因素。在主干燥阶段，若板层温度未低于其共溶点温度10℃以上，冻干品也会出现萎缩现象。因为若制品已经部分干燥，但温度却超过了其共溶点，此时将发生制品融化现象，而此时融化的液体，对冰饱和，对溶质却未饱和，因而干燥的溶质将迅速溶解进去，最后浓缩成一薄僵块，即外观为萎缩状。因此，综合考虑到能耗和冻干品质量问题，主干燥过程中制品板层温度低于其共溶点10～20℃较合适。在第2阶段干燥时，温度越高，越有利于药品彻底干燥。但高温会降低注射用羟基喜树碱的活性，导致药品变性。实际操作中，我们在保证药品活性条件下，选择能允许的最高温度进行冷冻干燥。
        第2阶段干燥是去除药品的残留水分，此过程持续时间越长，越有利于产品干燥。但在实际生产中，综合考虑到能耗和水分、含量等质量指标，必须及时准确地通过干燥终点的判断来控制干燥时间。判断干燥终点主要从以下几个方面来综合判断：其一，从外观上看，待干物质表面出现微细裂纹，颜色稍微变白；其二，从冻干机上看，真空度达到了一定的数值，把干燥室与冷凝器之间的阀门关闭一定时间，观察真空表的指针是否摆动，如指针几乎静止不动，说明已经干燥；其三，从温度上看，把加热系统 关闭，测量待干制品的温度，如制品内的温度接近于室温，说明已干燥。通过使用以上方法判断冻干终点，我们便能很好地做出干燥终点的判断。
        干燥好的药品出箱后要及时密封，否则与空气接触后容易吸潮萎缩。在实际操作中，我们采用箱内真空自动压塞的办法进行密封。
        总之，解决注射用羟基喜树碱冻干品萎缩问题的关键是有效而彻底地对药品进行干燥。通过调整冻结速度及冻结时间，控制一次升华时制品温度，调整支撑剂的浓度，提高干燥箱的温度，以及在较高的真空度下尽可能地延长第2阶段干燥时间，保证注射用羟基喜树碱的水分低于3%。同时在出箱前通过在箱内采用真空自动压塞，避免药品与潮湿的空气接触。通过这一系列措施的摸索和实践，我们能很好地控制注射用羟基喜树碱的质量，彻底杜绝了冻干品萎缩现象的发生。
        
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