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       【摘要】 
       综述了近10年来黄连解毒汤的药理及临床研究进展，为黄连解毒汤的深入研究和合理应用提供理论依据。
       【关键词】  黄连解毒汤； 药理作用； 临床应用
       基金项目：山东省自然基金资助课题（No.Y2005C57）
       黄连解毒汤原载于《外台秘要》，由黄连、黄柏、黄芩、栀子组成，被视为清热解毒的代表方，具有泻火解毒之功效，主治一切实热火毒、三焦热盛之证。近年来对黄连解毒汤的研究没有局限于经典，药理和临床研究都不断取得突破。本文参考了近10年的文献资料，对黄连解毒汤的药理和临床研究作一综述。
       1  药理研究
       1.1  抗炎作用黄连解毒汤能抑制角叉菜胶所致小鼠气囊内白细胞的游出，减少PGE2的生成；在体外实验中，黄连解毒汤能显著抑制ConA所致的内毒素血症小鼠脾淋巴细胞的增殖，但对正常小鼠淋巴细胞的增殖无影响，且不影响正常及内毒素血症小鼠的脾细胞生成IL-2；黄连解毒汤还可抑制脂多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞生成IL-1和NO，提示黄连解毒汤的抗炎作用主要与抑制IL-1，NO，PGE2等炎症因子生成有关［1］。对通过肺炎衣原体(Cpn)感染建立的动脉粥样硬化(AS)新西兰兔模型进行灌胃，采用聚合酶链反应(PCR)和免疫组化法检侧该组织中Cpn-DNA、肿瘤坏死因子 ( TNF-α)的表达，发现黄连解毒汤可能通过拮杭Cpn感染引发的炎症过度反应而发挥抑制动脉粥样硬化（AS）进程的作用［2］。方青等在研究黄连解毒汤对AD大鼠的治疗作用时，也发现其对TNF-α，TNF-γ，IL-2这3种炎症细胞因子具有显著的抑制作用［3］。另有研究表明，黄连解毒汤含药血清不仅能抑制非致炎状态下中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，而且能抑制致炎因子所诱导的中性粒细胞与血管内皮细胞黏附作用增强，这可能是其抗炎作用机制之一［4～7］。
       1.2  抗菌作用黄连解毒汤对多种细菌有抑制作用，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型链球菌、变形杆菌、痢疾杆菌、大便产碱杆菌的抑制作用强；对甲型链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、沙雷菌抑制作用弱［8，9］。黄连解毒汤在抗菌作用上具有协同效果，单用黄连或黄连素，金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌易产生抗药性，可在原抑菌浓度32倍环境生长，用黄连解毒汤则可提高抗菌作用，耐药菌株仅能在4倍抑菌浓度生长［10］。
       1.3  抗内毒素作用采用显色基质偶氮法，以黄连解毒汤提取液进行体外抗内毒素的实验研究。结果表明，黄连解毒汤有较显著的减毒作用，该药物不仅通过提高网状内皮系统的吞噬功能加速内毒素的廓清来发挥作用，其对细菌毒素的直接中和亦为其主要的作用方式［11］。采用腹腔注射D-氨基半乳糖和脂多糖攻击小鼠造成内毒素类炎症模型，用放射免疫法检测观察黄连解毒汤对该模型小鼠血清IL-2的影响，结果表明黄连解毒汤在2.5，1.25 kg/L剂量时可有效提高IL-2水平，提示黄连解毒汤可升高T细胞来源的细胞因子IL-2水平［12］。
       1.4  抗氧化作用黄连解毒汤体外给药能明显抑制红细胞自氧化或H2O2所致红细胞溶血，并抑制小鼠肝匀浆自发性或Fe2+-VitC诱发的脂质过氧化反应；对H2O2所产生的羟自由基亦有直接的清除作用［13］。黄连解毒汤及交叉配伍提取液对H2O2及O2-均具有清除作用，且黄连解毒汤全方与单味药及交叉配伍相比较，其清除作用最强［14］。以含药血清对小鼠肝匀浆体外生成丙二醛(MDA)的抑制作用为指标，研究黄连解毒汤及单味药水煎剂的药效动力学，也发现黄连解毒汤体内抗氧化作用强于各单方，黄芩苷可能是黄芩药液和含药血清中的抗氧化成分之一，而小檗碱可能与含药血清抗氧化作用无关；小鼠ig黄连解毒汤及其单味药所得含药血清对MDA生成呈时间和剂量依赖性［15］。吴彦等［16～19］探讨了黄连解毒汤有效部位对多发性脑梗塞(MCI)大鼠脂质过氧化损伤、培养神经细胞谷氨酸兴奋毒性、培养神经细胞缺血性损伤以及培养神经细胞一氧化氮损伤的保护作用，结果发现，黄连解毒汤有效部位对这些损伤均有显著保护作用，其机制可能与降低NO含量、抗过氧化作用有关。
       1.5  降血糖、血脂作用系统研究黄连解毒汤对2型糖尿病及其并发症的作用机理，发现黄连解毒汤具有降糖、降脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，其机制与增强胰岛素敏感性及促进胰岛素释放，调节胰岛素抵抗大鼠脂质代谢，降低瘦素和抵抗素的水平，升高抗炎因子IL-4，IL-10水平，改善胰岛素信号传导功能有关［20～24］。黄连解毒汤能拮抗四氧嘧啶诱导的小鼠高血糖，明显降低链脲佐菌素所致糖尿病大鼠血糖、丙二醛含量［25，26］。
       1.6  抗脑缺血作用研究黄连解毒汤煎剂及其石油醚和正丁醇萃取后的水层液对脑缺血的作用发现，小鼠灌胃后，对东莨菪碱致记忆获得障碍、NaNO2致记忆巩固障碍、乙醇致记忆再现障碍、脑缺血再灌注致记忆障碍、D-半乳糖致衰老的记忆障碍有显著改善作用，能显著增加脑血流量，并证明了黄连解毒汤治疗脑血管性和老年性痴呆的有效部位或有效成分在水层液中［27］。黄连解毒汤能减少脑中自由基终产物MDA含量、增加大脑皮质和海马组织脑血流量，进而促进脑缺血动物学习记忆行为［28，29］。黄连解毒汤有效部位可明显减轻单侧大脑中动脉阻塞大鼠神经症状，减少脑梗塞范围；还能显著降低双侧颈总动脉结扎大鼠血脑屏障毛细血管通透性及脑组织EB含量；该有效部位还可以延长双侧颈总动脉反复缺血再灌注小鼠的断头张口喘气时间，降低脑指数，减轻脑水肿，说明黄连解毒汤有效部位具有很好的脑保护作用［30］。
       1.7  抗肿瘤作用采用H22小鼠肝癌实体瘤移植性肿瘤模型进行体内实验，通过检测抑瘤率、胸腺指数、脾脏指数等指标观察黄连解毒汤的体内抑瘤作用及对免疫器官的影响，并运用血清药理学方法研究对人结肠癌Swille，人肺腺癌SPC-A-1，人胃癌SGC-7901，人乳腺癌细胞MCF-7体外生长的抑制作用。结果：对荷瘤小鼠肝癌H22在体内有抗肿瘤活性，抑瘤率大、中、小剂量组分别为45.45%（P<0.001），28.73%（P<0.05），17.78%。含药血清在体外用MTT法测试结果显示，对4种人瘤株，大、中剂量组抑瘤作用均呈现极显著差异（P<0.001）［31］。
       1.8  其他作用黄连解毒汤提取物能明显延长血浆凝血酶原时间、白陶土活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间，并能显著抑制ADP引起的血小板聚集［32］；黄连解毒汤可显著抑制 3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，其中黄连、黄柏及其含有的小檗碱均具有抑制分化的作用 ［33］。对D-半乳糖胺(GAL)肝损害模型大鼠单剂量经口给予黄连解毒汤，可抑制肝损害进展，该作用与TJ-15抑制肝甘油三酯蓄积、肝细胞膜损伤、中性粒细胞浸润以及脂质过氧化有关［34］。在小鼠接触过敏反应中的免疫药理研究发现，黄连解毒汤抑制接触过敏(CHS)的部分原因是其对淋巴细胞增殖的抑制［35］。探讨黄连解毒汤对实热证大鼠T细胞亚群和IL-2活性的影响，发现提高T细胞亚群和IL-2活性是其治疗实热证的机制之一［36］。
       2  临床研究
       2.1  治疗脑血管病及脑血管障碍后遗症［37～42］加味黄连解毒汤治疗急性脑梗塞48例，治疗组基本治愈率为35.4%，显效率为81.2%，治愈率和显效率明显优于对照组；以黄连解毒汤为主治疗急性脑血管病50例，其中脑栓塞29例，脑梗塞7例，脑出血14例取得满意疗效；且在49例患者中，未发现急性脑血管病常见的应激性溃疡。用加味黄连解毒汤治疗脑梗塞100例，治愈48例，显效38例，总有效率96%，治愈与显效率之和86%，明显优于对照药物；并且对头昏头痛、眩晕、感觉障碍、运动障碍等症状改善较好。用黄连解毒汤治疗14例脑血管障碍后遗症，治疗23～96 d，平均61 d，自觉症状(如头痛、肩凝、焦躁等)改善者10例(71.4%)，3例患者眼睑下垂明显改善；并认为黄连解毒汤对改善脑血管障碍后遗症伴随的精神症状有效，并且使用安全。用黄连解毒汤治疗中风后遗症，以改善脑代谢药及血管扩张剂为对照，疗效明显优于对照组。应用黄连解毒汤配合物理降温治疗48例中风后高热患者，对照组用物理降温并配合冬眠合剂治疗47例，治疗结果两组相比：治疗组退热起效时间、退热效果明显优于对照组；对照组治疗期间发生呼吸抑制、血压下降、意识障碍加重15例；治疗组未发现呼吸循环系统等不良反应，意识障碍出现不同程度改善，统计比较后治疗组效果优于对照组。
       2.2  治疗高血压病以8例原发性高血压病患者为观察对象(其中5例单独给予黄连解毒汤)，黄连解毒汤的剂量为5～7.5 g/d，用长时间携带式血压计评价用药前后的血压变化，结果：1 d内的平均收缩压由给药前的（20.08±2.13）kPa降低到给药后的（17.16±1.20）kPa，而舒张压无明显变化，表明该方有降低收缩压的效果［43］。
       2.3  治疗精神方面疾病日本学者［44～47］用黄连解毒汤治疗创伤后应激紊乱引起的心理障碍，两周后焦躁全部得到改善；发现黄连解毒汤对于精神分裂症患者、狂躁抑郁症患者、癫痫性精神病患者兴奋、失眠有效，可以减量或停用安眠药及其它西药；治疗精神分裂症恢复期患者对抑郁、罪恶感、被害幻想、兴奋症状有特效，未见副作用，未见精神分裂症状恶化的副作用，认为适用于虚证病例。
       2.4  治疗其它疾病近年来，对黄连解毒汤的应用几乎扩展到全身各个系统的病变。如呼吸系统的支原体肺炎及外感发热［48］；消化系统的十二指肠溃疡［49］、溃疡性结肠炎［50］、肠伤寒合并肠出血(湿温)、急性上消化道出血［51］；心血管系统的急性病毒性心肌炎［52］；免疫系统的急性痛风性关节炎［53］、皮肤病系统的口唇疱疹［48］、脓疱疮［54］、丹毒、痤疮、带状疱疹［55］、顽固性湿疹皮炎［56］、早期梅毒［57］、漏睛疮［58］ 、外科中鼻内镜术后鼻腔粘连［59］、急性低位结肠梗阻术前肠道清洁［60］、耳前瘘管［61］、舌下腺囊肿［62］ ；骨伤科的肩关节周围炎、胸部软组织挫伤、急性腰扭伤等［63］ 。另外，日本学者用黄连解毒汤治疗透析病人的上腹不适、口腔干燥［64］和瘙痒［65］也取得较好疗效。
       
       综上所述，现代药理研究表明，黄连解毒汤具有明显的抗炎、抗菌、抗内毒素、抗氧化、抗脑缺血、抗肿瘤、降血压、降血糖、降血脂、抑制脂肪细胞分化、抑制肝损害等作用。在药理研究指导下，黄连解毒汤的临床研究也不断取得新进展。上世纪对黄连解毒汤的临床研究主要集中在脑血管病变和精神疾病领域，进入21世纪以后，黄连解毒汤的应用几乎扩展到全身各个系统的病变中。但从作用机制看，目前黄连解毒汤在临床主要用于抗炎、抗菌、抗氧化、抗脑缺血、降压等方面，对于药理研究发现的黄连解毒汤具有的抗肿瘤、降糖、降脂、抑制脂肪细胞分化、抑制肝损害等作用尚未见到临床报道，有待于临床进一步研究。
       【参考文献】
         　　［1］ 王利津,徐 强.黄连解毒汤的抗炎作用机理研究［J］. 中国中药杂志,2000，25(8):493.
       
       ［2］ 吴 辉,刘煌德,吴 伟.清热解毒法对肺炎衣原体感染致兔动脉粥样硬化的干预作用［J］. 广州中医药大学学报,2006，23(2):151.
       
       ［3］ 方 青,詹小萍,莫剑翎,等.黄连解毒汤对AD大鼠的治疗作用及对细胞因子含量的影响［J］.中国中药杂志,2004; 29(6):575.
       
       ［4］ 邝枣园,刘倩娴,朱水娣.黄连解毒汤血清对肝损伤小鼠巨噬细胞产生细胞因子的影响——附药理学研究［J］.辽宁中医学院学报, 2000，2(1):63.
       
       ［5］ 方素萍,邱全瑛,郝 钰,等.黄连解毒汤含药血清对LPS/TNF-A诱导的人中性粒细胞与血管内皮细胞间黏附的影响［J］.中国实验方剂学杂志,2001,7(2):31.
       
       ［6］ 邝枣园,刘倩娴.黄连解毒汤对细胞因子的影响［J］.辽宁中医杂志,1999,26(8):374.
       
       ［7］ 方素萍,邱全瑛,郝 钰,等.黄连解毒汤含药血清对血管内皮细胞增殖用黏附中性粒细胞能力的影响［J］.中国实验方剂学杂志,2001,7(3):31.
       
       ［8］ 高灵玲,郭 群,苏 伟,等.6种传统方剂单味中药颗粒体外抑菌作用比较［J］.中成药,1998,20(6):22.
       
       ［9］ 平泽康史.黄连解毒汤对幽门螺杆菌的抗菌作用［J］.国外医学·中医中药分册,2003,25(2):97.
       
       ［10］ 姜 欣,冯 云,吕乃群.中药透皮吸收及其抗感染生物效应的研究［J］.辽宁中医杂志,1997,24(2):81.
       
       ［11］ 戴锡珍,高淑娟.“黄连解毒汤”体外抗内毒素作用的实验研究［J］.中国中医基础医学杂志，2000，6(5):31.
       
       ［12］ 邝枣园, 刘倩娴.黄连解毒汤对内毒素类炎症模型小鼠血中白细胞介素2的影响［J］. 广州中医药大学学报，1999，16(3): 221.
       
       ［13］ 王利津,徐 强.黄连解毒汤的抗氧化作用研究［J］.中国药科大学学报，2001,32(1):51.
       
       ［14］ 谢云峰, 龙盛京, 刘露军,等.黄连解毒汤交叉配伍对氧自由基清除作用的研究［J］.中成药，2000，22(10): 677.
       
       ［15］ 宋 珏,路 通,谢 林, 等.以血清药理学方法研究黄连解毒汤对小鼠的药效动力学［J］.中草药，2005，36(5):709.
       
       ［16］ 吴 彦,孙建宁,石任兵.黄连解毒汤有效部位对多发性脑梗塞大鼠脂质过氧化损伤的影响［J］.北京中医药大学学报，2004，27(6):47.
       
       ［17］ 吴 彦,孙建宁,于绍坤,等.黄连解毒汤有效部位对培养大鼠皮层神经元谷氨酸损伤的保护作用［J］.北京中医药大学学报，2004，27(3):50.
       
       ［18］ 吴 彦,孙建宁,于绍坤.黄连解毒汤有效部位对培养大鼠皮层神经元缺糖缺氧损伤的保护作用［J］.中国药理学通报，2004，20(8):936.
       
       ［19］ 吴 彦,孙建宁,石任兵.大鼠皮层神经元损伤的保护作用［J］.中国药科大学学报，2005,36(1):59.
       
       ［20］ 肖雁凌,陆付耳,徐丽君,等.黄连解毒汤对2型糖尿病大鼠血管内皮功能的影响［J］.中国中药杂志，2005，30(22):1767.
       
       ［21］ 冷三华,陆付耳,屠庆年.黄连解毒汤对2型糖尿病大鼠血糖和血脂代谢的影响［J］.中国中医基础医学杂志，2003，9(4):43.
       
       ［22］ 丁来标,陆付耳,叶爱丽,等.黄连解毒汤对胰岛素抵抗大鼠瘦素和抵抗素的影响［J］.中国中西医结合杂志，2006，26(3):232.
       
       ［23］ 谭 炏,陆付耳,徐丽君,等.黄连解毒汤对2型糖尿病大鼠细胞因子IL-4和IL-10水平的影响［J］.微循环学杂志，2005,15(3):44.
       
       ［24］ 谭 炏,陆付耳,徐丽君,等.黄连解毒汤对2型糖尿病大鼠血清炎性介质和标志物水平的影响［J］.中国医院药学杂志，2005，25(12):1113.
       
       ［25］ 代培良,于得海.黄连解毒汤降血糖作用的实验研究［J］.河南中医学院学报，2004，19(111):36.
       
       ［26］ 韩雪山,杨旭芳,包海花,等. 黄连解毒汤对链脲佐菌素所致大鼠心肌损伤的保护作用研究［J］.2004，4(２):38.
       
       ［27］ 邵 兰,于庆海,范晓文等.黄连解毒汤及其提取部位益智作用［J］.沈阳药科大学学报,1998，15(1):35.
       
       ［28］ 徐静华,于庆海,渡边裕司.黄连解毒汤对脑缺血动物的促智作用及机制探讨［J］.时珍国医国药，2002，13(12):705.
       
       ［29］ 徐静华,于庆海,杨献文,等.黄连解毒汤提取物对脑缺血小鼠学习记忆的促进作用［J］.中药药理与临床，1998，14(6): 6.
       
       ［30］ 吴 彦,孙建宁,张爱林,等.黄连解毒汤有效部位对实验性脑缺血的保护作用［J］.中药材，2004，27(5):357.
       
       ［31］ 孙 健,温庆辉,宋 宇,等.黄连解毒汤抗肿瘤作用的实验研究［J］.中国中药杂志，2006，31（17）：1461.
       
       ［32］ 付晓春,王敏伟.黄连解毒汤的抗血栓作用研究［J］.沈阳药科大学学报，2001，18(6): 425.
       
       ［33］ 铃木邦广.黄连解毒汤对3T3-L1前脂肪细胞分化的抑制作用［J］.国外医学·中医中药分册，2005，27(5): 312.
       
       ［34］ 太田好次.黄连解毒汤对进行性D·半乳糖胺肝损害的抑制作用［J］.国外医学·中医中药分册，2003，25(6):352.
       
       ［35］ Tatsumi T.黄连解毒汤在小鼠接触过敏反应中的免疫药理效应［J］. 国外医学·中医中药分册，2003，25(2):93.
       
       ［36］ 张国华,迟华基.黄连解毒汤对实热证大鼠T细胞亚群和IL-2活性的影响［J］. 广西中医学院学报，2002，5(3):8.
       
       ［37］ 青发基.加味黄连解毒汤治疗急性脑梗死48例临床观察［J］.安徽中医临床杂志,2001，13(5):329.
       
       ［38］ 张建平.黄连解毒汤为主治疗急性脑血管病50例［J］.实用中医药杂志,1998，14(9):10.
       
       ［39］ 温跃才.加味黄连解毒汤治疗脑梗塞100例［J］.吉林中医药,1998，(1):26.
       
       ［40］ 王淑华译.黄连解毒汤胶囊治疗脑中风后遗症的效果［J］.日本医学介绍,1997，18(2):90.
       
       ［41］ 史一峰,陈维泽.黄连解毒汤治疗中风后遗症34例［J］.中国疗养医学,1996，5(3):46.
       
       ［42］ 马云枝,庄志江,张丽红.清热解毒法治疗中风后高热临床观察［J］.河南中医,2005，25(6): 35.
       
       ［43］ 成味纯.应用长时间携带式血压计评价黄连解毒汤的降压效果［J］.国外医学·中医中药分册,1996，18(4):32.
       
       ［44］ 李天庆译.黄连解毒汤治疗创伤后应激紊乱:抑制多梦、恶梦可能性［J］.国外医学·中医中药分册,1998，20(1):28.
       
       ［45］ 山田和男.黄连解毒汤治疗精神分裂症的失眠症状［J］.国外医学·中医中药分册,1997，19(4):41.
       
       ［46］ 山田和男.黄连解毒汤治疗兴奋、失眠显效2例［J］.国外医学·中医中药分册,1996，18(4):36.
       
       ［47］ 王运富译.黄连解毒汤对精神分裂症恢复期的临床效果［J］.日本医学介绍,1998，19(2):90.
       
       ［48］ 边 宁,刘 伟.黄连解毒汤应用3则［J］.陕西中医,2003，24(5):466.
       
       ［49］ 冯小芸,余泽文.黄连解毒汤治疗幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡临床研究［J］.安徽中医临床杂志，2001，13(4):242.
       
       ［50］ 刘桂军.中医药辨证治疗溃疡性结肠炎32例［J］.江西中医药,2005，36(276):19.
       
       ［51］ 刘绍林,巫德文. 黄连解毒汤治验五则［J］.江西中医药,2003，34(248):37.
       
       ［52］ 李 毅,伍彩霞.中西医结合治疗急性病毒性心肌炎158例总结［J］.湖南中医杂志,2003，19(5):4.
       
       ［53］ 兰墨赭.黄连解毒汤治疗急性痛风性关节炎46例疗效观察［J］.河南中医药学刊,2001，16(4):58.
       
       ［54］ 陶维能.黄连解毒汤外用举隅［J］.中医外治杂志,2000，9(3):37.
       
       ［55］ 刘文景,韩淑莲.黄连解毒汤治疗皮肤病3例［J］.陕西中医,1999，20(5):236.
       
       ［56］ 堀口裕治.黄连解毒汤治疗顽固性湿疹皮炎［J］.日本东洋医学杂志，1999，50(3);471.
       
       ［57］ 赵晓芳,王国安,杜秋燕.中西医结合治疗早期梅毒53例疗效观察［J］.河南中医，2004，24(11):66.
       
       ［58］ 林 华.中医药治疗漏睛疮116例［J］.海峡药学,2004，16(6):115.
       
       ［59］ 李静波,柴 峰,蔡纪堂. 黄连解毒汤油纱条治疗鼻内镜术后鼻腔粘连临床观察［J］.辽宁中医杂志,2005，32(9):927.
       
       ［60］ 陈潭林.黄连解毒汤在结肠梗阻手术中的应用［J］.江苏中医,1998，19(3):30.
       
       ［61］ 张晓霞,黄平贵.外洗法治愈耳前瘘管［J］.吉林中医药,2003，23(1):39.
       
       ［62］ 司晓文.黄连解毒汤治愈舌下腺囊肿二例［J］.贵阳中医学院学报,2002，24(2): 40.
       
       ［63］ 刘德明.黄连解毒汤在骨伤科应用举隅［J］.四川中医,2002，20(11):59.
       
       ［64］ 辛羽译.透析病人的上腹不适和口腔干燥使用黄连解毒汤的经验［J］.日本医学介绍,1997，18(10):475.
       
       ［65］ 赤松浩彦.黄连解毒汤对血液透析后瘙痒的有效性［J］.国外医学中医中药分册,2005，27(1):32.