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       【摘要】 
       目的综述磷酸川芎嗪的药理毒理作用及安全性研究方法。方法根据近年来的文献，介绍了磷酸川芎嗪的有关药学特性，并对磷酸川芎嗪注射液药理学实验、安全性实验、药代动力学实验等方面作详细的介绍。结果磷酸川芎嗪用于缺血性脑血管疾病（如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞）具有较大的临床应用价值。结论 磷酸川芎嗪注射液在临床应用中安全、有效，必将展示出良好的临床应用前景。
       【关键词】  磷酸川芎嗪注射液； 药理学； 安全性； 药物动力学
       磷酸川芎嗪注射液是磷酸川芎嗪的灭菌水溶液。磷酸川芎嗪化学名称为2,3,5,6四甲基吡嗪磷酸盐一水合物，具有抗血小板凝集和解聚、扩张小动脉、改善微循环、增加脑血流和活血化淤作用［1］。近年来，广大学者对磷酸川芎嗪的药理作用进行了广泛的研究。现综述如下：
       1  药理学实验
       1.1  抑制血小板凝聚在病理情况下，不少因素可引起血小板发生聚集，从而可导致微循环障碍。川芎嗪可抑制血小板聚集，故可改善微循环，有利于疾病的痊愈。TXB2与6KetoPGFla升高可促进血小板发生聚集。应用川芎嗪治疗后，血小板聚集率、血栓素B2(TXB2)，6酮前列腺素Fla（6KetoPGFla）等指标均明显下降。此外，川芎嗪可抑制ADP，胶原和凝血酶诱导的血小板聚集［2］。
       
       于富含血小板家兔血浆中加入不同浓度的川芎嗪，制成每毫升含川芎嗪0.1，0.5，1.0和2.0 mg的溶液，然后加入二磷酸腺苷(ADP) 2.0 μg，川芎嗪对血小板集聚的抑制率分别为13.1%，53.7%，94.3%，91.9%，如果在血浆中先加入ADP引起血小板集聚，再加川芎嗪 (2 mg/ml)，也可使已集聚的血小板迅速解聚［3］。据文献［4］报道，在肾炎发展过程中，血小板有中介肾组织损伤的作用。川芎嗪对家兔实验性膜性肾炎，有降低血小板聚集、抑制血小板TXA2生成及其活性，增加血小板cAMP含量，抑制血小板内容物释放，调节血浆和组织中TXA2/PGA2的平衡的作用。
       1.2  改善微循环文献［3］报道家兔静注川芎嗪40 mg/kg后，肠系膜微血管血流量增加，微血管开放数目亦增加，表明它能改善兔肠系膜微循环。金黄地鼠颊囊局部滴注2%浓度川芎嗪，对去甲肾上腺素所致的微循环障碍有显著改善作用，川芎嗪滴后1 min起微动脉口径、流速及流量即增加，3 min时恢复到实验前水平，并持续到实验结束，而且此时毛细血管口径增加，但流速、流量仅略有增加，微静脉口径，流速及流量均稍增加，但无统计学意义。镜下见到毛细血管子用去甲肾上腺素10 min后全部消失，滴川芎嗪后6例中有5例改善，显然，川芎嗪对去甲肾上腺素造成的微循环障碍，不论在口径、流速、流量、流态及毛细血管数等方面均有显著改善，但是各微血管改善程度不同，一般以微动脉最明显。
       1.3  对脑组织的作用川芎嗪具有扩张脑血管增加血流量、降低耗氧量及具有类似维生素E的抗氧化剂的作用。小鼠腹腔注射氰化钾造成脑缺氧、双侧结扎颈动脉造成脑缺血后再通血，以硫代巴比妥酸(TBA)比色法测定脑组织中脂质过氧化物(MDA)含量，以当归、川芎嗪合剂2.68，5.36和10.72 mg/kg给小鼠灌服，均可使氰化钾致小鼠脑组织乏氧和双侧结扎小鼠颈动脉缺血后再通血后脑中MDA的增高有明显的抑制作用，说明其具有抗氧化、抑制自由基作用，减轻脑缺氧、缺血后再灌注的损伤［3］。
       
       川芎嗪对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用，其机制与抗脂质过氧化、增加NO含量和降低MMS总量作用有关。采用大鼠双侧颈总动脉闭塞的不完全性脑缺血再灌注模型，测定血浆中一氧化氮（NO）及中分子物质（MMS）总量和脑组织中丙二醛（MDA）含量变化。结果：川芎嗪（33.3mg/kg，ip）显著增加缺血大鼠血浆中NO含量，降低MMS总量和组织中MDA的含量，以及降低血液黏度。
       
       川芎嗪在大鼠脑缺血-再灌注损伤时对热休克蛋白（HSP70）有影响，可诱导缺血大脑皮层、脑细胞部分的HSP70表达明显增强，皮层神经细胞的缺血损伤减轻。采用大鼠左侧颈总动脉结扎并滴注生理盐水脑CIRI模型，以免疫细胞化学法检测24只鼠脑CIRI及川芎嗪干预CIRI脑组织HSP70表达，并与病理组织学改变进行对照研究。结果，非缺血侧脑组织无HSP70表达，缺血30min缺血侧大脑皮层可见HSP70表达；再灌注30min组仅1只大鼠（1/6）缺血侧大脑皮层有HSP70表达。与单纯缺血大鼠相比，川芎嗪干预组缺血侧大脑皮层HSP70表达明显增强，计算机辅助图像半定量分析，HSP70免疫阳性细胞数，分别为平均（43.6±12.5）个/片和（85.0±16.7）个/片，2组间差异非常显著（P＜0.01）。缺血侧皮层神经细胞呈现轻度缺血改变，部分细胞核固缩深染，细胞缩小，细胞周围间隙增大；川芎嗪干预大鼠缺血损伤程度有减轻，细胞核固缩减轻，细胞无缩小［4］。
       2  安全性实验［2］
       2.1  肌肉刺激性实验分别给家兔左、右侧后肢股四头肌注射质量浓度为0.001 2 g/ml的磷酸川芎嗪和生理盐水后48 h，经肉眼观察，均未见明显刺激反应，反应分值均为0，病理组织检查也未见组织变性及坏死等病理改变。
       2.2  静脉血管刺激性实验家兔连续3 d (3次)耳缘静脉滴注质量浓度为0.001 2 g/ml的磷酸川芎嗪，经肉眼观察注射部位，其血管未见明显充血及水肿，血管边缘清晰，病理组织检查也未见组织变性及坏死等病理改变。
       2.3  过敏性实验给第1和第3组豚鼠腹腔注射质量浓度为0.001 2 g/ml的磷酸川芎嗪进行攻击后，未出现兴奋不安、抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难和颤抖等明显过敏反应；给豚鼠腹腔注射质量分数为5%的卵蛋清攻击后，6只动物均发生抓鼻、咳嗽、肌颤或竖毛等程度不同的过敏反应，但无动物死亡。
       2.4  溶血性实验在磷酸川芎嗪注射液溶血（对红细胞的影响）试验中，未见溶血、部分溶血和凝聚反应作用。
       3  药代动力学实验
       
       大鼠灌服川芎嗪0.2 g/kg 30 min后，可分布于各组织，以肝脏含量最高，其次是肾脏和脑，说明磷酸川芎嗪可通过血脑屏障进人中枢神经系统，大肠含有少量，可能有少部分随肠道排泄。犬灌服川芎嗪0.1，0.2 g/kg后，分别于1，3 h达血液浓度高峰34，47.5 μg/m1，16 h后血药浓度极微，灌服0.2 g/kg后3～6 h尿药浓度最高60 μg/ml，16 h后已不能从尿中测得，24 h药物由尿排泄量相当于给药量的0.5%。犬静注14C-川芎嗪盐酸盐1.54 mg/只后1 min，血药浓度为86. 34 μg/m1，5，30及60 min分别为58.83，46.93和6.17 μg/ml，6 h仅为0. 6 μg/ml，血浆半衰期为29.25 min。给药30 min时，胆汁、胃、肾药物含量达高峰，1 h胆汁、肾、胃、十二指肠中药物含量相当于血药浓度的162.19，6.14，5.21和5.67倍，脑干中分布较多，约为大脑的4倍，随尿排泄在给药2 h后最多，约占给药量46.52%，24 h后占53.24%，但原形排泄仅占2%左右，大部分被结合或转化为其它代谢产物，说明其消除不以原形药排泄为主要途径。但是磷酸川芎嗪给由利血平所致的脾虚证大鼠灌胃10 mg/kg后，其血药浓度和AUC值较正常大鼠有显著性的增高，表明其吸收加强和生物利用度增加。
       
       比较磷酸川芎嗪与盐酸川芎嗪的体内过程，结果显示，犬肌注、口服磷酸川芎嗪均可被吸收，肌注30 mg/kg时，吸收速率常数(Ka)为0.207 8/min，达峰时间(Tmax)为14.77 min，峰浓度(Cmax)为1.120 μg/ml，而口服的Ka为0.042 8/分，Tmax为34.31分，Cmax为5.71 μg/ml，说明肌注的吸收优于口服。另外，肌注的生物利用度为81.68%，口服同剂量的生物利用度仅为40.40%。无论是静注、肌注或口服磷酸川芎嗪，其消除均较迅速，在给药后3～5 h内血浆中药物浓度均降至lg/ml以下的水平，其消除速率常数(Kd)分别为0.027 1±0.004 8/分(iv)，(0.022 5±0.007)/min(im)，(0.019 7±0.002)/min(ig)；血浆清除率(CLp)分别为(31.94±6.81) ml/min(iv)，（37.51±6. 40） ml/min(im)和（30.05±14. 25） ml/min (ig)，半衰期分别为（27.53±3.04）/min(iv)、（33.62±10.90） min(im)和（35.55±8.58）min(ig)，经统计学处理它们之间均无显著性差异，并说明30～150 mg/kg剂量的磷酸川芎嗪的药代动力学属于一级消除动力学范畴。磷酸川芎嗪与盐酸川芎嗪比较性研究证明静注和肌注磷酸川芎嗪的消除速率常数(Kd)均小于盐酸川芎嗪（P<0.05和0.10>P>0.05），其半衰期(T1/2)则长于盐酸川芎嗪(P<0.05和0.10>P>0.05)。肌注磷酸川芎嗪的Ka和曲线下面积(AUC)均比盐酸川芎嗪为大(P<0.05)，故磷酸川芎嗪生物利用度明显地高于盐酸川芎嗪(P<0.05)［3］。
       
       比较了健康组与脾虚组脾虚血淤大鼠的磷酸川芎嗪（TMPP），其药动学特征为TMPP在体内的空间处置状态由双室模型变为单室模型。人体尿中的川芎嗪代谢物，主要代谢物为3,5,6－三甲基吡嗪甲酸。研究川芎有效成分川芎嗪在大鼠体内的代谢转化。结果发现在碱性和中性提取物中，检出原型川芎嗪及其一种代谢物；在酸性水溶性提取物中，检出川芎嗪的另两种代谢物。由此可知川芎嗪体内代谢途径可能是川芎嗪羟基化和川芎嗪羟甲基的氧化［4］。
       4  总结
       
       通过上述药理、毒理及药代动力学实验可看出，磷酸川芎嗪注射液是一种安全有效的制剂，可用于缺血性脑血管疾病（如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞），临床上具有广阔的前景。
       【参考文献】
         　　［1］ 国家药典委员会.国家药品标准·化学药品地方标准上升国家标准，第8册［S］.277.
       
       ［2］ 邓翠娥. 川芎嗪的药理作用和临床应用［J］.时珍国医国药，2001,7：12.
       
       ［3］ 包 旭. 川芎嗪的药理学研究［J］.四川生理科学杂志, 1999，21（2）：22.
       
       ［4］ 郭 军，孟 华，玛丽丽. 川芎嗪的药动-药效学研究近况［J］.南京中医药大学学报（自然科学版），2002，18（5）：318.