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       【关键词】  围绝经期； 模型研究； 脏器指数； 自由基； 组织学
       围绝经期综合征是指妇女在自然绝经前后或因手术切除卵巢、放射治疗等导致卵巢功能衰竭或丧失而出现的以植物神经系统功能紊乱为主的一系列临床症状。实验及临床对此病做了大量深入而细致的研究。现将近年来的实验研究综述如下。
       1  模型研究
       1.1  自然老化模型大鼠3～6月龄为青年期，8～12月龄为中年期，24月龄以后为老年期，由中年向老年的过渡时期为老年前期。通常可选择12～18月龄的雌性大鼠作为女性围绝经期综合征的动物模型，由于此阶段大量生殖内分泌功能衰退的表现与围绝期经期妇女极为相似，因此，可采用自然老化的围绝经期大鼠模型［1］。
       1.2  去卵巢动物模型去卵巢造模［2，3］是实验中使用较多的一种方法，即：将成年雌性大鼠腹腔注射2%戊巴比妥钠，麻醉后切除双侧卵巢，常规饲养20 d，待伤口充分愈合后行阴道涂片检查，1次/d，连续5 d，证明去势成功。
       2  神经内分泌免疫系统
       
       围绝经期综合征的发生，是由于卵巢功能的衰退，导致神经内分泌免疫系统功能改变，引起一系列临床证候群。近年，神经内分泌与免疫系统之间的调节环路学说已成为引人注目的课题。
       2.1  内分泌肖炜［4］利用自制的补肾活血中药复方益妇宁软胶囊，观察去势大鼠血清性激素水平，发现去卵巢后大鼠血清E2水平明显降低；FSH，LH水平明显升高；T，P水平明显降低。各用药组对去卵巢后大鼠血清E2水平均有显著提高作用（P＜0.01或P＜0.05），益妇宁大剂量较小剂量作用显著，且大剂量组能增加去势大鼠FSH，P水平，但都无意义。江仙远等［5］的实验发现更年鼠表现为E2水平减低，LH，FSH水平升高，运用更年康片后可使E2水平增高，LH，FSH水平下降。王斌等［6］用自制的中药复方对围绝期经期大鼠的实验也证实了上述结果。冯利等［7］通过中药对60只去势雌性大鼠FSH，LH，PRL，E2，P，T含量影响的实验研究认为，卵巢功能减退，雌激素水平下降导致下丘脑垂体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。张英等［8］观察电针治疗对去势大鼠血清FSH，LH，E2水平的影响，结果表明治疗前去势大鼠血清E2水平明显低于正常组，而FSH和LH水平则明显高于正常组；电针治疗后水平与模型组比较明显升高，FSH和LH水平则明显下降。张雅萍等［9］研究结果表明，围绝经期综合征患者血清E2水平低于正常对照组（P＜0.05），血清FSH，LH水平虽然高于正常对照组，但无统计学意义，而血清PRL，T水平与正常对照组比较无显著差异。经坤宁安治疗2个月，患者E2水平明显上升与治疗前比较差异显著；FSH，LH水平是有下降，但无统计学意义；PRL，T水平在疗前、疗后均无显著性差异。赵建英等［10］认为围绝经期妇女，由于卵巢功能的逐渐衰退，体内生殖激素水平的变化，使神经内分泌失调，FSH对卵巢功能早期下降更敏感。而陈训华［11］认为围绝经期血清E2水平变化无规律可循。
       2.2  神经递质植物神经功能紊乱是围绝经期综合征发病的主要表现，随着机体的老化，神经递质相应地发生增龄性改变，进而可能诱发潮热、抑郁等多种植物神经功能紊乱的症状。因此，对植物神经递质的测定成为探讨围经期综合征发病机理的热点之一。肖炜等［4］的实验观察了补肾复方对大鼠神经递质的影响：去卵巢对照组与假手术相比，5HT，5HIAA的含量均明显升高（P＜0.05），DA含量降低（P＜0.05），NE含量略有降低，但无统计学意义。各用药组对去卵巢大鼠升高的5HT，5HIAA的含量均有显著性降低作用（P＜0.01），益妇宁软胶囊大剂量组作用优于小剂量组。王斌等［6］的实验说明中药具有部分地纠正围绝经期大鼠中枢单胺类神经递质紊乱的作用，改善衰退的下丘脑功能，从而延缓大鼠神经内分泌免疫网络的老化。
       2.3  免疫系统正常的免疫调节依赖于复杂的细胞间的相互作用，IL2在其中起重要的调节作用，是免疫应答过程中细胞活化不可缺少的一个信号。围绝经期大鼠血浆IL2水平明显低于青年组，而中药可提高IL2水平，增强血清IL2的活性，从而调节机体的细胞与体液免疫功能［6］。张雅萍等［9］的实验表明，围绝经期综合征患者外围血T淋巴细胞亚群CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+等细胞比例与正常围绝经期妇女比较，均无显著性差异。然而，两组围绝经期妇女CD3+，CD4+，CD4+/CD8+比例明显升高，IL-2活性水平亦显著升高，与治疗前比较有极显著性差异，而CD8+则明显降低，与治疗前比较有显著性差异，而且治疗后的这些细胞比例接近正常参考值。因此认为围绝经期综合征患者和正常围绝经期妇女的免疫功能均衰减。雌激素受体（ER）是激素调节的转录因子的重要代表，在女性生殖组织的生长分化中起着非常重要的作用。张英等［8］的实验结果显示，去势后大鼠出现激素水平紊乱情况，外周血淋巴细胞上ER的含量也比正常大鼠明显降低；电针治疗后大鼠激素水平紊乱情况明显好转，大鼠ER含量明显增高，这说明电针能调节免疫细胞的雌激素受体表达，增强机体免疫功能，从而实现从整体上协调神经内分泌-免疫网络。
       3  脏器指数
       
       肖炜等［4］的实验发现补肾复方可以提高去势后的大鼠降低的子宫、肾上腺指数，对胸腺指数的影响无显著差异。王斌等［6］认为胸腺是免疫系统的中枢性器官，其萎缩必然会直接影响细胞免疫功能，对体液免疫也有间接影响。从实验结果可以看出，围绝经期大鼠的胸腺萎缩明显，以皮质最为严重，中药可改善胸腺的衰老及萎缩程度，并在一定程度上提高卵巢重量指数，缓解萎缩。赖远征等［12］的实验说明，围绝经期SD大鼠子宫重量指数与补肾活血方的剂量呈依赖性增加，高剂量组与生理盐水组比较有显著性差异。梁文珍等［2］的实验提示去势大鼠各组子宫壁明显变薄，益肾填精、双补阴阳的中药可使去势大鼠子宫壁明显增厚，子宫重量系数明显增加。张涛等［3］用药食两用中药复方水煎浓缩液灌服去卵巢大鼠，观察对去卵巢大鼠肾上腺、子宫、脾脏、胸腺等器官重量的影响，发现中药复方能增加去卵巢大鼠肾上腺、脾脏、胸腺的重量，与空白对照组比较，差异显著；而其增加子宫重量 的作用较弱，无统计学意义。张莉［13］观察复方紫归胶囊对去势大鼠体重和脏器系数的影响，结果手术前各组动物体重无明显差别，实验结束时去势组大鼠体重较对照组明显增加（P＜0.05），治疗组大鼠体重未见明显增加；实验结束时，大鼠肝、肾、胰的脏器系数间比较差异无显著性，但去势组大鼠子宫较对照组显著降低，高剂量组、已烯雌酚组的大鼠子宫系数均较去势组明显提高（P＜0.05）。
       4  自由基
       
       围绝经期综合征与自由基的关系越来越引起人们的重视。在实验研究中发现，更年鼠［5］LPO水平较青年组显著上升，SOD，GSHPx活性显著降低，说明围绝经期因内分泌改变有关器官出现逐渐衰老，脂质过氧化作用增加，自由基清除酶类活性下降。中药可使LPO降低，SOD，GSHPx活性显著升高（P＜0.05），故对自由基损伤有一定的保护作用。方玉荣等［14］认为围绝经期妇女体内抗氧化的能力降低。袁新初［15］应用当归注射液对围绝经期大鼠进行静脉注射，结果表明该药能有效地清除超氧自由基，减少脂质过氧化反应，减少内源程序性SOD的消耗，增加SOD的活性从而减低MDA的水平。赵岫峰［16］等采用免疫细胞化学方法研究了去卵巢雌性大鼠下丘脑视前内侧区（MPA）和视前外侧区（LPA）内NOS阳性神经元形态学和突触素的表达，结果不论是对照组还是去卵巢组大鼠，均可见大量NOS阳性神经元分布于LPA和MPA，NOS神经元胞体呈梭形或椭圆形。不同的是对照组的NOS阳性神经元突起明显，分枝多或相互交织成网状；去卵巢组的NOS阳性神经元突起很短，几乎见不到分支；去卵巢组的动物MPA和LPA的NOS阳性神经元突起长度比对照组明显变短，差异有显著性（P＜0.01）。肖炜［17］等研究了去势大鼠血清性激素，NO，NOS，SOD，MDA水平变化，结果大鼠去势后随着血清E2浓度下降，NO，NOS，SOD水平也下降，MDA水平升高，E2与其它指标有相关性；用具有补肾益精、活血化淤的中药治疗后血清性激素得到调节，明显改善上述指标。方玉荣等［18］研究了围绝经期妇女血清自由基，测定结果显示SOD含量减少，MDA含量增加，同时作者认为强烈地脂质过氧化反应还会造成广泛的心血管损害。
       5  血脂
       
       方玉荣等［14］的研究发现，围绝经期血脂谱发生明显变化，其中血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、载脂蛋白（ApoB）含量升高，而载脂蛋白（ApoAl）水平降低，均具有统计学意义。
       6  骨代谢
       
       王小云等［19］的实验说明女性在围绝经期骨代谢紊乱，以致骨量呈进行性下降，中药组和西药组能明显提高桡、尺骨的骨面密度，治疗后与治疗前比较有显著性差异，而补肾健脾的中药对病人无明显毒副反应，因此安全可靠。陈训华［11］通过连续3年的追踪观察，得出结论：围绝经期血清激素的水平变化与骨密度（BMD）逐年下降的趋势无相关性，而BMD下降是增龄、性激素下降以及遗传、运动等其它多种因素共同影响的结果，雌激素在这一阶段对BMD未起主导作用。蒋挺英等［20］的研究对象中，随着年龄的增长，E2水平下降显著；PTH（甲状旁腺素）的水平有所升高；CT（降钙素）水平有所下降。与正常对照组相比，围绝经期组P＜0.05，绝经期组P＜0.01。1，25（OH）2D3有所降低，但围绝经期组与绝经期组间无显著性差异。因此认为，E2在骨代谢过程中起着十分重要的作用。丛建华等［21］实验结果显示，围绝经期患者血清T4浓度明显低于对照组（P＜0.01），T3，TSH浓度与对照组比较无显著变化；围绝经期综合征患者BGP浓度与对照组相比，差异不明显（P＞0.05），资料显示围绝经期妇女甲状腺激素浓度减少，可引起体内钙磷代谢紊乱，发生负钙平衡，容易导致骨质疏松。张莉［13］发现大鼠切除双侧卵巢后，血钙含量无明显变化，但血磷值下降，中药高剂量组、已烯雌酚组均可使降低的血磷值恢复正常。
       7  组织学观察
       
       动物实验的组织学观察主要是卵巢、肾上腺。江仙远［5］实验发现更年鼠组原始卵泡少，退化卵泡多，发育正常的卵泡少，黄体数量少；更年康组初级生长卵泡增多，次级和成熟卵泡少，黄体数量少；青年鼠组原始卵泡多，初、次级卵泡增多，黄体最多；更年鼠组肾上腺皮质束状带较青年鼠变薄，球、网状带增厚（P＜0.01），球状带变薄（P＜0.05），而网状带亦有所改变，但差异无显著性。张雅萍等［22］研究结果显示，青年大鼠光镜观察卵巢皮质内有较多和各级生长卵泡、成熟卵泡及黄体，闭锁卵泡很少。围绝经期大鼠生长卵泡较少，但闭锁卵泡较多，电镜观察围绝经期组大鼠卵巢颗粒细胞内线粒体较少、空变，滑面内质网不丰富，呈现细胞凋亡特征。
       8  其它
       
       赖远征等［12］实验结果表明，补肾活血方使围绝经期SD大鼠阴道上皮细胞出现不同程度角化现象，中、高剂量组与生理盐水组比较有显著性差异；对体重的影响不大。魏涛等［23］采用放射免疫测定法（RIA）检测了138例围绝经期妇女血清FSH，LH，E2，瘦素水平，并与4名育龄妇女各项指标对照比较。结果表明瘦素在月经紊乱期妇女中有较明显变化，提示瘦素参与了围绝经期妇女的正常生理变化，并通过一些途径参与了激素的调节。胡守杰等［24］的临床研究表明，围绝经期妇女血清瘦素水平与体重指数呈正相关，围绝经期妇女平均瘦素浓度和高瘦素者比例均大于育龄期妇女，因此作者推测可能是围绝经期妇女卵巢功能逐渐减退后自身的一种代偿机制，其血清浓度均与年龄无关。
       9  展望
       
       中医药对围绝经期综合征的研究取得了可喜的成绩，疗效肯定，前景广阔，进一步对其进行深入研究，将具有十分重要的理论和实际意义。但目前的实验及临床研究尚存在一定问题。
       9.1  目前关于围绝经期综合征的实验研究模型主要集中在动物模型上，而围绝经期的症状表现以主观感觉为主，动物无法表达，因此模型的建立难以和实际相符。如何建立中医症状的动物模型，是目前实验研究亟待解决的问题。
       9.2  应在中医理论指导下，运用DME、循证医学的技术与方法，加强科研设计，开展大样本的随机对照试验，提高中医药治疗本病的科学性、客观性和可靠性。
       9.3  应进一步深入到分子水平，进行多层次、多靶点的研究，揭示中药对机体的调节机制。
       
       相信中医药在防治围绝经期综合征的有关疾病研究中会有更广阔的前景。
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