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       【摘要】 
       通过查阅国内古今文献，结合前人的用药实践及实验研究结果，探讨骨关节炎的病理过程与“络病”的关系。认为骨关节炎病变过程中关节软骨细胞因子的调控网络处于病理失调状态，而发展至晚期，形成一种难以逆转的病理失调状态，即“络病”状态，运用“虫蚁搜剔通络法”则可以有效逆转这一病理状态，从“络病”论治是治疗骨关节炎的一个重要思路。
       【关键词】  络病； 骨关节炎； 痹证； 细胞因子； 搜剔通络
       络病是指各种因素导致络中营卫气血津液运行、输布及渗化失常，最终出现络脉淤滞，痹阻不通的一类病证。有关络病理论始于春秋战国时期的《黄帝内经》，首次提出络脉概念，初步论述络脉分布、生理及病理；并指出病久则邪气深入，“久病者，邪气入深”［1］。至汉代张仲景创制旋覆花汤、鳖甲煎丸等络病治疗方药，辟辛润通络、辛温通络及虫类通络之先例。迄至清代，叶天士在前人有关思想的启发下，结合其临证经验，指出“初为气结在经，久则血伤入络”，“百日久恙，血络必伤”［2］，从而明确提出了“久病入络”“久痛入络”的学术思想。叶氏认为“络病”的病位是普通药物所不能达到的地方，因而病邪可以深居隐伏久羁，所以对顽固难愈的痹证，多选用虫类通经走络活络的药物以“取虫蚁迅速飞走诸灵” ［2］来“松透病根”［2］。最终围绕“久病入络”形成了完整的理、法、方、药的理论体系，广泛运用于疼痛、卒中、积、痹证等病证，这套理论体系称为“络病理论”。近年来，一些学者对络病理论又进行了深入的研究和总结，并借鉴西方医学的理论与研究方法，提出了一些新的观点，开拓了络病研究的视野。穆氏［3］通过对经脉的生理功能、病理反应、诊断方法和临床应用等方面分析后认为，络脉不能简单地被视为经脉的浅表分支，而是与经脉有关而又独立的人体运行气血的立体网状系统。王永炎等［4］认为，“络脉”的结构定位不仅包括血液微循环系统，还可能包括神经网络、细胞因子调控网络等。李氏等［5，6］概括了络脉理论，认为络脉的生理功能不外聚、留、通、化，络病的病理机制总为淤、虚、痰、毒。通过在分子水平上探索与研究络病的病理生理机制，对中医络病理论给予了现代医学诠释，并提出了新的络病假说。认为中医络病中血行不畅、络脉失养、气血淤滞、津凝痰结、络毒蕴结等病理变化涉及了血管活性物质调控异常、血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的损伤机制、细胞外基质代谢异常、细胞因子及信号传导通路调控异常等生物学内容。刘氏等［7］提出肝纤维化当按络病理论进行辨治，并以乙肝后肝纤维化为例，从整体、细胞、分子水平较为详尽的阐述了肝纤维化与络病关系。以上一系列研究部分实现了中医基础理论与西医基础理论实质性的衔接，但“络脉”的结构或功能实质尚待进一步现代实验研究探讨。
       
       早在东汉时期就建立了痹证从“络”论治的观点，张仲景在《金匮要略》中论述了痹证的发生与络脉淤阻的病机有关，并首创活血化瘀通络法和虫蚁搜剔通络法。此方法为后世医家所遵循，最后由叶天士发展为络病学说。骨关节炎在中医学上是隶属于痹证的一种疾病，是临床上的多发病、难治病，特别是晚期，治疗尤为棘手，西医学上多主张手术治疗。喻氏、李氏等［8,9］根据“久病入络”理论，认为骨关节炎晚期患者处于“络病”状态，运用“虫蚁搜剔通络法”治疗，以土鳖、乌梢蛇、地龙等虫蚁类药物“搜剔通络”，使气血流畅，脉络宣通，痹证得除，治疗骨关节炎有显著疗效。痹证与“络病”虽然关系密切，“虫蚁搜剔通络法”在临床上应用广泛且疗效确切，但目前中医界对“络病”学说及“虫蚁搜剔通络法”的情况可谓是应用有余而理论不足，缺乏系统的总结和深入实质的辨析。相应的实验理论探讨，尤其是痹病发生、发展以及病理过程与络病有何关联，络病的实质是什么，“虫蚁搜剔通络法”的现代医学治疗机制是什么，目前尚未有相关研究。
       
       现代医学认为骨关节炎是以关节软骨损坏为特征的一种退行性病变，其主要病理特征是关节软骨的变性、破坏和丢失，关节表面骨赘生成，滑膜细胞增生，滑膜炎和关节间隙变窄等［10］。1995年国际骨关节炎专题会议提出了骨关节炎的最新定义［11］，认为骨关节炎是力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨三者降解和合成偶联失衡的结果。
       
       随着现代修复概念的建立，在对软骨修复的研究中，细胞因子与骨关节炎的关系日益受到重视。骨和软骨组织、关节滑膜中含有多种细胞因子及其受体，可通过自分泌或旁分泌方式对骨和软骨的形成和修复起局部调节作用，从而构成“吸收—形成”偶联动态平衡调控网络，维持关节软骨的正常形态和功能，因此细胞因子网络平衡的改变是骨关节炎发生发展的关键。
       
       细胞因子对关节软骨细胞偶联调控网络机制的研究是目前国内外关注的焦点问题。有研究表明［12］，白细胞介素-1α（interleukin-1α，IL-1α）可促使软骨细胞向成纤维样细胞形态转化，抑制软骨细胞分裂、增殖，诱导非特异性Ⅰ型胶原表达，抑制其特异性Ⅱ型胶原表达。另有研究表明［13］，IL-1α还可刺激软骨细胞和滑膜产生基质金属蛋白酶MMPs 等蛋白酶，促进软骨基质的降解；刺激软骨细胞和滑膜产生氧化氧(NO)，诱导关节软骨细胞的凋亡；促进软骨细胞和滑膜细胞产生PGE2 参与炎症反应；促进成骨细胞样细胞的增殖和骨吸收，参与骨质增生和软骨下骨囊形变的形成；介导软骨细胞分化，调节软骨细胞表型变成成纤维细胞表型；抑制蛋白多糖的合成，抑制软骨细胞的增殖。在软骨中，TNF-α选择性地抑制软骨胶原产生，抑制蛋白聚糖的合成，同时促进其降解，与骨关节炎软骨破坏和滑膜炎症有关系［14］。转化生长因子β（transforming growth fator beta，TGF-β）在骨和软骨中广泛表达，增加胶原的合成，激发骨关节炎早期的关节软骨细胞增殖，在骨关节炎的细胞外基质修复中起着重要的作用［15］。其中转化生长因子β1（transforming growth fator beta1，TGF-β1）是各种生长因子中促进软骨细胞增殖最有效的生长因子［12］。TGF-β通过对基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的调控，减少基质金属蛋白酶对关节软骨的破坏作用［16，17］，TGF—β1是骨关节炎的致病原因的重要因素之一［18］。另有研究发现，骨关节炎软骨和滑膜中MMP-3的表达量较高，能降解包括蛋白多糖和Ⅱ型胶原在内的细胞外基质［19］，可见MMP-3在骨关节炎的发病机制中具有重要作用。TIMP是MMP的特异性抑制剂，在细胞外基质代谢调节中是与MMP对应的负调节剂。通常TIMP与MMP以酶原的形态结合，其比例为1：1，以非共价键联接，从而阻止酶的激活。当酶已激活时，它也可以直接抑制酶的活性［20］。可见TIMP和MMP表达的不平衡对骨关节炎的发展起了重要作用。上述一系列细胞因子构成了偶联动态平衡调控网络，网络平衡的失调导致了骨关节炎的发生发展。
       
       基于上述研究结果，可以提出假设，骨关节炎病变过程中关节软骨细胞因子的调控网络处于病理失调状态，而发展至晚期，形成一种难以逆转的病理失调状态，这一难逆的网络失调状态即是“络病”状态，而运用“虫蚁搜剔通络法”则可以有效逆转这一病理状态，从“络病”论治骨关节炎是治疗骨关节炎的一个重要思路。
        
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