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       【摘要】 
       目的通过新复方蓖麻餐对中期妊娠大鼠内皮素、前列腺素等因子的影响，阐明其引产作用机制。方法给与中期妊娠大鼠不同剂量新复方蓖麻餐3 d，静脉采血进行内皮素、前列腺素等指标的测定，观察给药后对上述指标的影响，同时观察给药后对受孕率及大鼠一般情况的影响。结果新复方蓖麻餐对中期妊娠大鼠血栓素代谢产物（TXB2），前列环素代谢产物（6KetoPGF1α）具有明显影响（P＜0.01），但对内皮素和催产素影响不明显(P＞0.05)。结论 新复方蓖麻餐对中期妊娠大鼠的引产作用,可能与其对血栓素代谢产物（TXB2）、前列环素代谢产物（6KetoPGF1α）的影响有关。
       【关键词】  新复方蓖麻油； 妊娠； 大鼠
       The Effect on the Indexes Concerning TXB2 of Second Trimester Pregnancy Rat with New Compound Castor Meal
       WANG Zhe， SUN Fujun
       (Hospital Affiliated Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250011,China; Shandong Academy of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China)
       Abstract：ObjectiveAccording to observing the indexes concerning ET、 PGs of second trimester pregnancy rat with New Compound Castor Meal to illuminate the mechanism of second trimester pregnancy induced labor. Methods To feed second trimester pregnancy rats with different dose New Compound Castor Meal 3 days, then collect vein blood to observe the change of ET、 PGs、rat pregnancy rate and general activities. Results For the changes of TXB2 and 6-Keto-PGF1α, New Compound Castor Meal have obviously influence on Second Trimester Pregnancy Rat (P＜0.01), but the effect is unconspicuous to the indexes of ET and (P＞0.05).Conclusion The main mechanism of second trimester pregnancy rat induced Labor with New Compound Castor Meal is related to the change of TXB2 and 6-Keto-PGF1α.
       Key words：New Compound Castor Meal;  Pregnancy;  TXB2;  6-Keto-PGF1α
       
       中期妊娠引产属现代医学术语，中医古籍尚无该法的记载，但根据其临床表现及诊治过程，可散见于“催生”“小产”“半产”“胎死不下”“胞衣不下”等病的论述中。对蓖麻油能够引产的记载早在《神农本草》中即有蓖麻子捣碎敷于脐治胞衣不下的论述，现代药理学研究也有证据证实其有效成分能够增加前列腺素等生物因子水平而起到促进引产的作用，为了更有效地将其应用于临床，开发高效无毒，安全性好的引产药物，我们进行了相关基础实验观察。现报道如下。
       
       1  材料
       1.1  药品新复方蓖麻餐：蓖麻油、山药粉、白术粉以少量鸡蛋清混匀，配制成100 g/100 ml蓖麻油药粉液，4℃冰箱保存备用。
       
       蓖麻油：湖北科田药业有限公司提供，批号Z42020991。
       
       对照药：米非司酮、米索配制，均为上海华联制药有限公司产品，批号分别为H10950202，10960144。临用前用生理盐水分别配制成225 mg/100 ml和5.4 mg/100 ml溶液给药。
       1.2  动物Wistar大鼠，体重（270±20）g，共120只，雌雄比例2∶1。山东大学医学实验动物中心提供，合格证号SCXK(鲁)20030004。
       1.3  受试环境及饲料受试环境：山东省中医药研究院动物实验中心，SPF级，许可证号：SCXK(鲁)20050052。
       
       饲料：实验鼠全价营养饲料，山东省实验动物管理中心提供，合格证号：SCXK(鲁)20040014。
       1.4  仪器YB6D生物组织石蜡包埋机，湖北省孝感市亚光医用电子技术研究所；YT6B生物组织摊烤片机，湖北省孝感市亚光医用电子技术研究所；ZT12G生物组织自动脱水机，湖北省孝感市亚光医用电子技术研究所；TMJ型全自动放射免疫计数器，江苏电子医疗研究所；DDL5冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂；BH2OLYMPUS显微镜，日本OPYMPUS公司提供；梅特勒托利多GB303电子天平，梅特勒中国公司提供。  
       1.5  试剂血内皮素（ET），血栓素代谢产物（TXB2），前列环素代谢产物（6KetoPGF1α）试剂盒：中国人民解放军301医院放免所提供，批号20051024    ；催产素（OT）：中国人民解放军第二军医大学生物制剂室提供，批号20051001    。
       2  方法
       2.1  受孕方法120只大鼠以雌雄2∶1比例于20∶30合笼，次日8∶30以生理盐水棉签蘸取阴道分泌物涂片，显微镜下观察，涂片有精子或大量阴道壁组织碎片者确定为受孕第1天，存在阴道栓者可免检精子，作为受孕第1天。
       2.2  分组经检测受孕大鼠按体重均衡随机分为5组，分别为模型对照组、阳性药对照组、混合给药组、受试药高、低剂量组。模型对照组12只，其余各组每组10只。标记后分笼饲养。
       2.3  给药各组大鼠于受孕第11天时开始给药。
       2.3.1  阳性药对照组按临床2倍用药量，予米非司酮配制液灌胃，每日晨起8：30点予1 ml/100 g，1次/d，共2 d；第3天晨起8∶30点，按临床4倍用药量，予米索配制液1 ml/100 g灌胃1次。
       2.3.2  混合给药组混合给药组分别给予阳性对照药和新复方蓖麻餐，米非司酮-米索给药方法同阳性对照组。米非司酮给药后每晚8点给予2倍临床等效量的新复方蓖麻餐，1.25 ml/100 g灌胃1次，共2 d。
       2.3.3  受试药高剂量给予4倍临床等效量的新复方蓖麻餐，2.5 ml/100 g灌胃，2次/ d，共3 d。
       2.3.4  受试药低剂量组给予2倍临床等效量的新复方蓖麻餐，1.25    ml/100 g灌胃，2次/d，共3 d。
       2.3.5  模型组给予生理盐水1 ml/100 g灌胃，2次/d，共3 d。
       2.4  观察指标
       2.4.1  动物流产效果动物麻醉，脱颈处死，剖腹检查宫内胚胎数，记录流产情况。
       2.4.2  血内皮素（ET）、催产素（OT）、血栓素代谢产物（TXB2），前列环素代谢产物（6KetoPGF1α）：末次给药2 h后，10%乌拉坦1 ml/100 g腹腔麻醉，颈静脉采血4 ml，分别移至胰肽酶EDTA，EDTA、消炎痛EDTA防凝剂试管，3 000 r/min 4℃离心15 min，分离上清液（血浆），进行上述指标测定。
       2.5  统计学方法采用±s表示，t检验分析实验结果。
       3  结果
       3.1  对大鼠一般情况及阴道分泌物变化的影响混合给药组：给药第2天，阴道口出现血性分泌物，大鼠静卧少动，萎靡不振，进食量明显减少，个别出现稀便，体重称量显示体重开始逐渐下降；阳性对照组给药第3天，出现阴道血性分泌物持续约2 h，次晨称重，体重均出现下降；受试药高剂量组：3只大鼠出现阴道见红，体重无增加，腹部无隆起；受试药低剂量组3只大鼠出现阴道见红，体重无增加，腹部无隆起；模型组：大鼠均未见红，进食、活动、毛色无明显改变，体重持续增加，腹部明显隆起。
       3.2  各组大鼠流产情况比较从表1中可以看出混合给药组流产成功率100%，阳性药为80%，提示受试药新复方蓖麻餐可能对阳性药的流产作用具有协同效应，高、低剂量组流产成功率分别为60%，40%，提示新复方蓖麻餐可以促进大鼠妊娠终止，但药效作用不如阳性对照药。组间比较混合给药组、阳性对照组流产成功率均明显高于新复方蓖麻餐高、低剂量组。新复方蓖麻餐协同米非司酮-米索、单纯米非司酮米索两用药方案的中孕引产成功率均高于单纯新复方蓖麻餐引产成功率，此结果同临床试验结果相吻合。结果见表1。
       3.3  对血ET，TXB2/6KetoPGF1α，OT水平的影响实验结果提示用药后对妊娠大鼠ET和OT水平无明显的统计学差异（P＞0.05）。表明用ET解释相关引产机制在本实验中没有有力证据，同时观察到中期妊娠大鼠OT水平也无明显的组间差异，与临床OT表达水平一致，结果如表2所示。给予新复方蓖麻餐的3个组均能明显升高血TXB2、6-Keto-PGF1α水平，与模型对照组比较有高度的统计学意义（P＜0.01，P＜0.05）；阳性对照药对TXB2，6KetoPGF1α的影响则不明显。表明新复方蓖麻餐能升高妊娠大鼠流产过程中血TXB2和6KetoPGF1α水平，可能是其发动和协助发动引产的主要机制之一。结果如表3所示。
       表1  受试药对各组大鼠流产情况比较（略）
       与阳性对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型用药组比较，#P＜0.05，##P＜0.0；与混合用药组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01
       表2  受试药对大鼠血内皮素和催产素水平的影响（略）
       由表2，各组间比较无明显差异，P＞0.05
       表3  各组动物血中TXB2，/6KetoPGF1α水平变化比较（略）
       与阳性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较#P＜0.05；##P＜0.01；混合给药组与新复方蓖麻餐高剂量组比较ΔP＜0.05；混合给药组与新复方蓖麻餐低剂量组比较&P＜0.05
       4  结论
       
       现代药理研究认为［1］，蓖麻子主要成分为蓖麻油，90%为不饱和脂肪酸，是蓖麻油酸、异蓖麻油酸、油酸、亚麻仁油酸和硬脂酸等的甘油酸及其他物质。蓖麻油含丰富的不饱和脂肪酸，与鸡蛋中的磷脂同服后，在磷脂酶A2的作用下使体内前列腺素合成、释放增加，从而使子宫平滑肌收缩和宫颈扩张［2］；子宫收缩造成宫内组织缺氧，使蜕膜与胎膜溶酶体膜受到损害，通透性增加，使溶酶体内磷脂酶A2漏出，催化花生四烯酸，进一步促使前列腺素合成和释放，刺激子宫收缩；另一方面子宫收缩牵拉子宫下段，除子宫本身释放前列腺素外，又通过交感脊中枢神经丘脑下部使脑垂体释放催产素，进而加强子宫收缩［3］。同时，蓖麻油炒鸡蛋餐中，鸡蛋含有大量钙和磷脂，钙离子是子宫平滑肌细胞收缩系统的激活剂，使肌细胞收缩和收缩力增强，其油脂在体内释放大量热量也提供了收缩子宫所需的能量，不仅提高前列腺素的合成速度，同时为前列腺素的合成提供大量原料，从而使分娩启动和宫缩加强［4］。
       
       白术醇提取物对未孕小鼠离体子宫的自发性收缩及对催产素、益母草引起的子宫兴奋性收缩均呈显著抑制作用，并随药物浓度增加而抑制作用增强，存在量、效关系［5］；白术醇提取物还能完全拮抗催产素对大鼠在体怀孕子宫的紧张性收缩，提示白术对子宫平滑肌具有直接作用［6］。
       
       动物实验研究表明，新复方蓖麻餐协同米非司酮-米索、单纯应用米非司酮-米索流产成功率达100%和80%，新复方蓖麻餐高、低剂量流产成功率分别为60%，40%，组间比较新复方蓖麻餐协同米非司酮米索的流产成功率高于单用米非司酮-米索和单用新复方蓖麻餐，同临床试验结果相吻合。新复方蓖麻餐明显升高妊娠大鼠流产过程中血TXB2，6KetoPGF1α水平，可能是其发动和协助发动引产的主要机制之一。
       【参考文献】
         　　［1］ 应 豪，王德芬．蓖麻油在产科的应用．实用妇产科杂志，1999，15（5）：232.
       
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       ［3］ 高 杰，孙念诂，王风云，等.蓖麻油引产餐对妊娠大鼠分娩的影响．中国医学科学院报，1998，20（5）：367.
       
       ［4］ 高 杰，孙念诂，王风云，等．蓖麻油引产餐对妊娠大鼠体内前列腺素E2的影响．中华妇产科杂志，1999，34（3）：1479.
       
       ［5］ 王龙妹，傅惠娣．枸杞子、白术、细辛、苍耳子对白细胞介素2受体表达的影响．中国临床药学杂志，2000，9(3)：171.
       
       ［6］ 俞丽霞，谢静玉．中药“安胎合剂”的药理实验研究［J］.浙江中医学院学报，1995，19(4)：28.