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       【关键词】  胃肿瘤； 转移； 中药； 中西医结合； 实验研究
       胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球胃癌的死亡率占各恶性肿瘤的第二位。在我国，特别是进展期胃癌患者的5年生存率仅15%左右，其中超过50%死于复发和转移［1］。胃癌转移主要包括以下几个方面：原发瘤增殖；癌细胞侵袭毛细血管基底膜，进入血管或淋巴管；癌细胞在循环系统存活、增殖；穿出血管或淋巴管，在靶器官形成转移灶；肿瘤间质内新血管生成，转移瘤快速生长。在分子水平，肿瘤转移可分为黏附、降解、运动三个方面，各步骤密切配合，导致癌细胞持续侵袭和转移。近年来中医药在抑制胃癌转移方面的确切疗效引起学者的广泛重视，本文就相关的实验研究进展综述如下。
       1  中医药对胃癌细胞增殖和分化的调控作用
       1.1  中药对胃癌细胞增殖的抑制作用 肿瘤的恶性转化和增殖是肿瘤发生侵袭转移的前提和基础。近年来中医药在胃癌细胞增殖方面的研究较深入。三物白散是《伤寒论》中的经典方剂，具有温下逐淤的功效。徐力等［2］发现该药加味方含药血清能抑制人胃癌细胞SGC-7901增殖，并使G0-G1期细胞比例降低，而使G2-M期比例增加。李军祥等［3］也发现中药三七提取物胃癌前病变细胞也有相似的作用。上述研究表明中药能促进细胞由间期向分裂前期发育成熟，但又抑制有丝分裂，从而抑制细胞增殖。闵存云等［4］研究显示健脾导滞方（由党参、白术、枳实等组成）能抑制胃癌细胞MGC-803增殖，并呈一定的量-效关系。但其作用机制却与前述结果不同：该药的作用在于增加胃癌细胞G0-G1期比例，而减少G2-M期和S期的比例，使胃癌细胞不进入或延迟进入S期，干扰了DNA合成。
       1.2  中药抑制胃癌细胞增殖的作用机制肿瘤的恶性转化与细胞周期依赖性蛋白激酶（Cyclin-dependent kinase, CDK）抑制因子丧失活性有关，使抑制信号无法实现对CDK的调控，导致细胞周期运转失控。细胞周期蛋白-周期蛋白激酶复合物（Cyclin-CDKs）是真核细胞周期运转的引擎，如CyclinD-CDK4/6主要调控G1期的R点(Restriction Point)。因此对该复合物的调控成为细胞能否通过G1期的关键。p16INK4a是专一抑制CyclinD-CDK4/6活性的抑癌基因，刘军等［5］研究发现中药白龙（由白英、当归和龙葵等组成）能明显促进人胃癌细胞中p16INK4a的表达，mRNA水平和蛋白水平均显著升高；在加入cAMP-PKA抑制剂阻断其通路后，p16INK4a表达明显下降。这说明中药白龙可促进p16INK4a表达，该作用通过cAMP-PKA信号传导通路传递入核，导致p16INK4a转录增加。该研究揭示了中药对胃癌细胞增殖、分化存在精细的调控机制。
       
       随着分子生物学技术的应用，中医药对多种癌基因、抑癌基因表达的调控不断阐明。ras是真核生物中一个高度保守的癌基因家族，人ras基因编码21kD的GTP结合蛋白，又称为rasP21，有报道该基因表达与胃癌淋巴结转移密切相关。徐力等［6］研究显示三物白散加味方可抑制胃癌SGC-7901细胞rasP21基因表达，中、大剂量组效果显著。p53是与人类肿瘤高度相关的抑癌基因，突变型p53可通过“负显性效应”阻碍野生型基因的抑癌功能。李宝元等［7］对不同周期胃癌细胞用中药复方白龙处理后，p53表达在各个周期均显著增加，多数时达125%～233%；同时白龙亦能促进抑癌基因Rb表达，抑制癌基因ras和c-myc表达。因此有学者认为中药对癌细胞内多种抑癌基因活化与癌基因表达抑制的协调性，其实质类似对两类基因进行“阴阳”平衡的调节过程。
       2  中医药对胃癌细胞黏附、降解和运动的调控作用
          
       胃癌转移是一个复杂的、多因素参与的生物过程。癌细胞通过细胞表面受体与其他肿瘤细胞、宿主细胞或细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中的黏附蛋白发生特异性结合的能力是影响转移的重要因素。目前已鉴定出的细胞黏附分子包括：钙黏蛋白、整联蛋白、选择素和透明质酸受体等。CD44v6为外显子v6编码的黏附分子，属于透明质酸受体，其过度表达使血清中可溶性黏附分子(sCD44v6)明显增多。研究表明CD44v6在胃癌组织中表达明显增强，其表达程度与肿瘤浸润相关。陈曦等［8］发现胃癌患者sCD44v6的水平和血淤证、脾虚证存在显著相关性，在血淤证最高；应用中药复方胃泰治疗后血清sCD44v6含量明显降低，证实该药能干扰黏附分子的表达，为中药抗肿瘤转移提供了依据。
       
       肿瘤的最佳侵袭状态要求癌细胞能与ECM黏着、分离并在其中游走。癌细胞通过其表面受体与ECM成分发生黏附后，激活、释放多种蛋白水解酶降解ECM，为癌细胞移动提供通道。在多种蛋白酶中，基质金属蛋白酶是近年胃癌研究的热点［9］。金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）是该酶的特异性抑制因子，其中TIMP-2在进展期胃癌组织表达明显下降。刘龙等［10］发现不同证型胃癌中TIMP-2mRNA表达存在很大差异，在肝胃不和型表达较高，脾胃虚寒和痰湿凝结两型表达明显下调，肝胃不和型与后两型相比差异显著。由此可见TIMP-2在不同证型中的差异，可能是胃癌不同证型的物质基础之一。
       
       胃癌细胞移入被蛋白酶水解后的基质区以后，被趋化因子诱导向纵深方向移动，活跃的运动能力也是癌细胞转移的重要因素。研究表明多种因素可影响癌细胞的运动能力，如生长因子（胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子），ECM成分（层连蛋白、纤连蛋白），以及宿主与肿瘤细胞自身分泌的因子等。这些因素均有可能是中药抗胃癌转移作用的某个靶点。王涌等［11］研究显示中药提取物苦参碱能抑制肝癌细胞生长，同时该药对癌细胞与纤连蛋白的黏附能力、降解Matrigel人工基底膜的能力和穿透Boyden Chamber小室之间微孔滤膜的能力均有明显抑制作用，表明该中药能在黏附、降解、运动多个环节发挥抑制癌细胞侵袭转移的作用。
       3  中医药对胃癌血管生成的调节作用
       
       胃癌侵袭、转移的过程中，肿瘤血管生成是一个关键环节。Folkman提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的观点，被一系列研究证实［12］。由于肿瘤新生血管管壁薄、结构缺乏完整性，很容易被癌细胞穿透，从而发生转移。众多研究显示抗血管生成治疗已成为肿瘤研究的热点［13］。
       
       胃癌血管生成和血淤证的关系很早就引起学者的重视。血液流变学显示胃癌患者血液多呈高凝滞状态。吴水生等［14］发现胃癌伴淋巴结转移或远处转移患者的血液流变学指标均显著增高，无论虚证、实证、虚实夹杂证均存在血液流变学异常；实证组与虚证组差异显著；高切全血比黏度、血浆纤维蛋白原在虚实夹杂证组与虚证、实证组比较均有显著差异。颜大海等［15］用鸡胚法对43种抗癌方剂中出现频率最高的13味中药进行抗血管生成筛选，发现活血化淤中药莪术、郁金具有明显的抗血管生成作用。
       
       陈可冀等［16］认为血淤的病理生理本质是氧供障碍。缺氧会使血管活性因子间的动态平衡发生改变，诱导VEGF等血管生成因子产生，引起血管组织重塑。VEGF是迄今发现作用最强的血管渗透性因子，缺氧是其主要的诱导因素。p53基因突变亦会激活VFGF表达，加速肿瘤血管生成。Saito等［17］通过腺病毒介导野生型p53基因转染胃癌细胞系，可显著抑制VFGF表达，同时也抑制了癌细胞在裸鼠体内转移。闵存云等［18］用党参、水蛭、五灵脂等制备的含药血清培养胃癌细胞，发现该中药能抑制癌细胞增殖，并能抑制胃癌细胞P53、VFGF及其受体KDR表达。许玲等［19］发现中药消痰散结方能抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤生长，减少肿瘤局部浸润、淋巴结转移和肺、肝、脾转移。该研究提示此方抗转移作用可能与下调VEGF及其受体KDR，抑制癌基因ras，cerBb2表达有关。可见中医药抗胃癌血管生成疗法具有可靠的理论和实验依据，对防治胃癌转移展示了良好的前景。
       4  问题和展望
       
       综上可见，中医药在防治胃癌侵袭转移方面的实验研究涉及体内、细胞和分子水平；研究方法包括诱发肿瘤、胃癌皮下移植、原位移植动物模型等，以及癌细胞的侵袭试验、软琼脂集落生长实验、基因敲除和基因转染等等。随着新的给药方式和动物模型的应用，使中医药防治胃癌的实验研究不断深入。由于胃癌的侵袭转移是一个多因素参与的过程，加上中药成分复杂，从单一方面进行研究尚不能透彻地阐明其作用机制。因此，深入挖掘对胃癌转移有确切疗效的中医药疗法，对其作用机制进行多因素联合研究，将为防治胃癌的侵袭转移提供有效依据。
       
       本文承蒙邓皖利博士指导，谨致谢意！
       【参考文献】
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