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       【摘要】 
       目的综述清开灵注射液过敏反应的临床表现，分析其发生原因，提出使用注意以供医药工作者参考。方法对1995～2005年中国学术期刊网（CNKI）上相关报道进行统计分析。结果引发清开灵注射液过敏反应的原因复杂，有药物成分、患者体质、配伍用药、心理因素等。结论清开灵注射液常见的过敏反应应引起医药工作者的重视。
       【关键词】  清开灵注射液 过敏反应 分析
       清开灵注射液是在传统中药安宫牛黄丸基础上研制的一种中药复方注射剂。由板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸等8种药物组成（其中前6种药来源于安宫牛黄丸组方)［1］。具有的清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效。在临床应用日益广泛，不仅在治疗中风、肝炎等方面取得了显著的疗效，而且随着临床应用的拓展，在解救急性中毒、治疗肿瘤等方面也取得了较好的疗效。随着清开灵注射液在临床上的广泛应用，以及人们对药品不良反应的重视，清开灵注射液不良反应的报道也日益增多，其中以过敏反应多见。根据作者查阅1995～2005年中国学术期刊网（CNKI）上共有相关报道105篇，报道过敏反应病例共329例，过敏反应在清开灵注射液的不良反应病例报道中居首位，具体见表1。
       表1  清开灵过敏反应分类及例数（略）
       1  过敏反应的临床表现
       1.1  过敏性休克过敏性休克危害大，是很严重的不良反应，临床主要表现为突然出现哮喘样发作、呼吸困难、烦躁不安、意识不清、抽搐、血压为零、高热、恶心、呕吐等，如果抢救不及时可危及生命，造成死亡［2～4］。
       1.2  皮肤过敏反应主要表现为皮疹、丘疹、风团瘙痒、荨麻疹样药疹等［5］。
       1.3  高热病人静脉滴注清开灵10～30 min或用药后60 min～1 d出现畏寒怕冷、寒战高热、体温达到38.5～42℃，停药后多能于当天恢复正常［6］。
       2  过敏反应的解救方法
       2.1  一般过敏反应的解救这类过敏反应潜伏时间短，多在使用30 min内出现。若及时发现、及时停药、及时治疗则预后良好。发生过敏反应后，停药并给予抗过敏，对症治疗。轻者口服扑尔敏、维生素Ｃ，重者肌注苯海拉明或扑尔敏、非那根，静脉注射地塞米松和10%葡萄糖酸钙。发生过敏性休克者，给予肾上腺素、地塞米松、呼吸兴奋剂、升压药、吸氧等抢救治疗。消化道过敏反应者给予654-2针剂、非那根肌注，或用健脾益气之剂，桂附理中丸调治。发生急性左心衰的患者，给予强心、利尿、抗过敏等治疗。患者经治疗后症状体征均较快地减轻或消失［7］。
       2.2  过敏性休克的救治若出现过敏性休克，应立即停药，进行抢救，一般输扩容液、吸氧、注射盐酸肾上腺素、地塞米松、非那根等。
       2.3  皮肤系统不良反应的救治一般停药后进行抗过敏治疗均可治愈。
       3  清开灵注射液过敏反应产生的原因及注意事项
          
       过敏反应亦称变态反应(Allergic Reaction)，是指外来的抗原物质与体内抗体间发生的一种非正常的免疫反应。某些药品本身不具抗原性，但在体内能与高分子载体蛋白结合形成抗原，某些生物制品本身就是完全抗原，刺激机体产生抗体，当药物再次进入机体后，可发生抗原抗体反应即变态反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生，后果严重。根据变态反应发生的速度不同，可分为速发型和迟发型两类。速发型反应中Ⅰ型为即发型，Ⅱ型为细胞溶解反应，Ⅲ型为免疫复合反应。迟发型称为Ⅳ型变态反应［8］。清开灵注射液过敏反应多属即发型，分析其产生的原因如下：
       3.1  药物本身的原因
       3.1.1  与制剂中的复杂成分有关 清开灵注射液为复方中药制剂，其每一味药中都含有多种成分。水牛角含胆甾醇、多种氨基酸及蛋白质，其提取物含蛋白质，较大分子的蛋白质进入体内，可刺激机体产生相应的抗体引起过敏、发热，导致过敏反应。制剂中使用的人工牛黄，是用牛羊胆酸、猪胆酸、胆固醇、胆红素与无机盐加淀粉混合制成，如在制备过程中未能有效地除去人工牛黄中的淀粉及水牛角中的蛋白质，就有可能致敏。方中的胆酸是由牛胆汁和羊胆汁提炼而来，猪胆酸是由猪胆汁提炼而来，而胆汁的成分非常复杂，胆酸、猪去氧胆酸等可能作为过敏原诱发B细胞产生IgE抗体，经过一系列效应引起细胞内游离Ca2+升高，促进细胞脱颗粒，释放血管活性物质及某些酶类，引起平滑肌收缩、血压降低［9］，导致过敏性休克。金银花中所含有的有效成分绿原酸和异绿原酸，既具有抗菌抗病毒作用，又具有致敏原作用。据研究，金银花食入后经小肠分泌作用，可变成无致敏性物质，因此口服一般不引起过敏，而静脉滴注使过敏原直接进入血液内，极易引起过敏反应发生［10］，表现为哮喘、皮炎等，是引起过敏反应的主要原因之一。清开灵注射液中还含有其他多种高分子，如酶、皂苷等大分子物质，经静脉滴注可作为外源性物质直接进入体内，刺激免疫系统而引起变态反应。为增加清开灵注射液中有效成分的稳定性而添加的附加剂，也可作为抗原使人体致敏［11，12］ 。因此，在确定有效成分基础上，清开灵生产过程中应避免致敏性物质的引入，当某种成分既是有效成分又是致敏成分时，应权衡利弊给予取舍，或转变剂型，或在药品说明书上说明提醒医患注意。
       3.1.2  与制剂中含有的杂质有关由于中药组成复杂,有效成分提取过程中杂质的残留是造成不良反应的重要原因之一。而且清开灵注射液是一个大复方注射剂，生产工艺复杂，虽然目前已有多家生产，但由于生产工艺不同，产品质量相差较大。清开灵制剂中的杂质作为致敏原，可引起过敏反应或热原反应。据临床调查分析，一些假冒品种临床不良反应较多，提请临床医护人员注意。
       3.1.3  与制剂中成分的变化有关清开灵制剂中的某些成分在配制过程中或放置过程中发生变化引起过敏反应。黄芩中含有黄芩苷、汉黄芩苷等成分和黄芩酶。其中的黄芩苷分子中带有3个邻位的酚羟基，其性质很不稳定，容易被氧化成为醌类衍生物，使药品的质量下降，同时引起机体产生过敏反应。另外，中药制剂的稳定性受许多因素影响，如中药原产地、采收季节、药用部位等都会影响制剂的质量，使用时用葡萄糖液、氯化钠液等输液稀释可能会改变pH值而导致有效成分的分解，这些都有可能引发不良反应［2］。有人发现，清开灵引起的药物热有时在同一批号清开灵使用不同溶剂时出现，可能是因为溶解时发生了物理或化学的变化而导致。也有人推测不良反应与用药浓度有关，20～40  ml清开灵注射液加入100 ml生理盐水中出现药热反应较多，但加入200 ml 10%葡萄糖或生理盐水中反应较少。
       3.2  患者体质的原因清开灵注射液不良反应的类型多数为变态反应，其中80.6%属Ⅰ型变态反应，这是清开灵注射液不良反应的主要原因。多发生在第1次用药的输液过程中，且大多数病例发生在用药后30 min以内，说明清开灵注射液不良反应的潜伏期短［13］。有过敏史者使用清开灵注射更易发生较严重的不良反应，尤其是过敏性休克的发生率明显高于无过敏史的患者，因此，认为清开灵注射液致敏反应与药物组成及个体差异因素有关。
       3.3  配伍用药的原因因临床情况较复杂，医生在用药时多采用交替用药，即先用抗生素，效果不理想时再用清开灵注射液（或反之），在更换药液时未用葡萄糖或氯化钠盐水给予缓冲，而从抗生素直接换用中药制剂，出现不良反应较多。清开灵注射液不能与酸性药物混合使用，因为易产生沉淀而出现不良反应［11］，有报道称10%葡萄糖在加药后pH值已低于6.12，因此建议最好不选用10%的葡萄糖作为稀释液。清开灵注射液与维生素B6、维生素C、青霉素、硫酸妥布霉素、硫酸卡那霉素、林可霉素存在着配伍禁忌，可增加不良反应的发生，不可同时使用［14］，这与药物pH值的改变以及其中各成分的相互作用有关。
       3.4  心理因素据一些发达国家统计,接近有1/3的门诊病人患有不同程度神经症。有人曾观察到有22.39%住院病人在注射时出现较严重的注射紧张［15］。因此对于这些具有焦虑抑郁情绪的患者,当出现轻微的不适甚至仅仅是医务人员无意的暗示也会致使他们神经心理产生一系列急剧变化,促使不良反应发生或加重。
       
       综上所述，引起清开灵过敏反应的原因多并且复杂，涉及一种以上机制，这在中药注射液不良反应的发生机制中常见。两种相同机制可产生相似的不良反应，一种药品也可同时通过两种不同机制产生可观察到的相似反应，这给清开灵过敏反应的预防带来一定难度。通过对大量病例的分析，在使用时注意以下几点可以对其进行防治。
       3.5  注意事项医护人员在临床用药前要对患者作皮试，以保证用药的安全。对年幼及年老、身体状况差、过敏性体质、有清开灵注射液过敏史、肝肾功能严重减退的患者慎用或不用为宜。清开灵注射液引发变态反应潜伏时间短，多在使用30 min内出现，故在静脉滴注时应控制滴速，并在这30 min里严密观察，发现变态反应时应立即停药，及时治疗。
       
       针剂如有沉淀或混浊时不得使用，经10%葡萄糖注射液或生理盐水稀释后出现混浊亦不宜使用，不宜与其他药物特别是酸性药物混合使用，在与其他药物交替使用时应注意有一定洗净期。
       
       儿童用药不宜加大剂量，应酌减用量。
       
       清开灵注射液是中药制剂，所以在临床应用时要按其功用主治使用，以避免不对证所带来的不良反应。例如，该注射液具有阴寒药性,以恶寒、发热、头痛、鼻塞、舌苔薄白、脉浮为表现的“表证”使用其时会有竭阳之弊，不适宜使用。
         
       此外，制药企业也需要加强其药理、药效、毒理学研究，不断提高制备工艺，以减少不良反应的发生。有报道在制备中使用了串联三级膜过滤系统，过滤了热原等杂质，并通过药效学与旧工艺比较，发现其疗效不但没有改变，而且抗菌和抗炎效果还优于旧工艺，认为如果用于临床应该可以大大降低不良反应的发生率［16］。相信经过广大医药卫生护理人员的共同努力，清开灵注射液会在临床上更好、更安全地发挥它的作用。
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