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       【关键词】  缬沙坦 药理作用 临床应用
       高血压病是心、脑、血管疾病的主要危险因素，如不加以治疗可导致严重的后果。尽管目前有多种类型的抗高血压药物，但相当多的高血压病患者血压未能得到有效的控制，所以理想的抗高血压药物不但要有效，而且副作用的发生率也要低。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体（AT1）拮抗剂的出现代表高血压病治疗的一个重要进展，使在受体水平拮抗循环和局部的AngⅡ作用成为当前抗高血压药物治疗的新观念和新方法。缬沙坦（Valsartan）是口服非肽类高效、长效、低毒、具高度特异性的选择性AT1拮抗剂。本文对其药代动力学、药理作用及临床应用等方面作一综述。
       1  药代动力学
       
       缬沙坦口服吸收迅速，2 h达血药峰值浓度，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1 h和约9 h，重复给药动力学没有改变，每日服用1次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94%～97%)，稳态分布容积约17 L，血浆清除率较低（约2 L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。初步观察认为华法令、双氯芬酸、呋塞咪对本品的药动学和药效学无影响。与保钾利尿药（如：螺内脂、氨苯喋吟、阿米洛利）联合应用时，补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高。因此，联合使用时需特别注意。
       2  作用机制
        
       血管紧张素Ⅱ是肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）的主要活性介质。是一个生长和结构变异的助催因子，在导致高血压病及靶器官损害中起重要的病理生理作用。缬沙坦选择性地与AT1亚型结合，阻断了所有促成高血压及其并发症有关的AngⅡ的作用，包括非ACE酶促途径生成的Ang Ⅱ，但缬沙坦不结合、也不阻滞其它在心血管系统调节中具有重要作用的激素受体、酶或离子通道。
       3  药理作用及临床应用
       
       缬沙坦抑制AngⅡ所致的血管收缩作用、水钠潴留和增加醛固酮释放的作用，故有降低血压作用。其降压作用平稳且持久，最大降压作用见于开始治疗后4周。正常血压志愿者口服缬沙坦80 mg后，血压呈依赖性降低，降压作用与钠的摄入无关，也不影响心率。研究发现，口服缬沙坦80 mg/d即能产生24 h良好的降压作用，疗效不佳可增至160 mg/d。本品降压值与血浆肾素活性基础水平呈线性相关，以高肾素者疗效较好．低肾素高血压病人，加服利尿剂可兴奋RAS而能增强本品疗效。Tikkanen等的对照研究表明，原发性高血压患者用缬沙坦80mg/d治疗12周后的降压效果与依那普利20 mg/d相似，两组降压反应较好者的比例分别为55%和53%。一项临床双盲随机平行研究表明，缬沙坦80～160 mg/d抗高血压效果与氨酰心安50 ～100 rag/d相似。另一项双盲、随机，平行组的多中心对照试验的结论为：在治疗12周后，缬沙坦80～160 mg/d与钙拮抗剂非洛地平缓释剂5 ～10 mg/d在老年轻、中度高血压病患者中的疗效相似。缬沙坦与利尿剂合用有协同作用，安全性和耐受性均良好。
       4  不良反应
       
       缬沙坦的耐受性良好，不良反应较少且轻微和短暂，呈一过性，一般不需中断治疗。临床研究表明，疗程8～12周，缬沙坦和安慰剂组的不良反应发生率分别为15.3%和15.5%，常见的不良反应有头晕、头痛、乏力、腹痛、腹泻、关节痛、背痛、咳嗽，偶尔可导致转氨酶增加、白细胞及血小板减少、高血钾等，极少有荨麻疹及血管神经性水肿发生，罕见血管性水肿。一组16周的随机、双盲、平行的临床试验，缬沙坦80 mg/d和氨氯地平50 mg/d的不良反应发生率分别为13%和27%，其中水肿发生率分别为1%和11%。另一组研究表明，缬沙坦和阿替洛尔的不良反应发生率分别为14%和27%，停药率分别为2.2%和8.9%，且缬沙坦很少发生乏力副作用。缬沙坦与依那普利的对照临床研究显示：两者的不良反应发生率分别为11.4%和25.4%，咳嗽的发生率分别为3.0%和15.1%，由于缬沙坦不抑制降解缓激肽的酶（ACE），使缓激肽在体内不会蓄积，故咳嗽反应大为减少。由于缬沙坦出色的耐受性使服用该药的病人停药率只有2.3%。
       5  禁忌证和注意事项
       
       对缬沙坦产品中任何成分过敏的患者禁用。以下情况在应用中应注意：①在妊娠的中、晚期使用缬沙坦可引起胎儿损伤，甚至死亡，妊娠的中晚期使用风险极高。②血管容积不足或低钠血症的病人应用缬沙坦，可发生症状性低血压，故在使用前，应先纠正这些症状。③肝功能不全者不需调整剂量，但胆道梗塞患者的缬沙坦清除率降低，用缬沙坦时，应特别慎重。④肾功能不全的患者要注意监测尿素氮、血肌酐和血钾的变化；轻中度肾功能不全者不需调整剂量。重度肾功能不全者（肌酐清除率<30ml/min）可能需减量。⑤健康人及过量服用本品后可能出现低血压、心动过速或心动过缓，可采用催吐、洗胃和其它支持疗法。缬沙坦不能通过血液透析清除。⑥与双氯芬酸钠等非甾体类化合物合用时注意检查血小板等血细胞计数。
       6  剂量和用法
        
       对大多数患者，通常起始和维持剂量为80 mg，1次/d。治疗2周内可达确切疗效，4周可达到最大抗高血压效应。降压效果不佳时，每日剂量可增加至160 mg，或加用利尿剂。缬沙坦可与其它抗高血压药物一起使用，与食物同时使用不影响吸收。