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       【摘要】 
       目的对黑升麻治疗围绝经期综合征的临床试验进行综述。方法利用国外权威数据库，查找相关的黑升麻临床试验的文献，并对其进行分析。结果研究表明黑升麻能较好地缓解围绝经期的症状。结论黑升麻是治疗围绝经期综合征的具有潜力的药物。
       【关键词】  黑升麻； 围绝经期综合征； 潮热
       A Review of Clinical trials of Cimicifuga racemosa for the treatment of menopausal symptoms
        XI Weiwei1,2,LI Mingyuan1,WANG Ningsheng2,BI Suiqing2,WANG Yitao1*
        (1.Institute of Chinese Medcial Sciences,University of Macau,China;  2.Institute of CLINICAL Pharmacology,Guangzhou University of Chinese,Guangzhou,510405 China)
        Abstract:ObjectiveBlack cohosh(Cimicifuga racemosa) is a native  herb to North America. The root and rhizome of the herb are widely used in the treatment of menopausal symptoms. And many clinical trials had studied the effective of black cohosh in treating hot flashes in menopausal women. While the review of the clinical trials of black cohosh hasn"t been reported in China,in this paper, the efficacy of black cohosh in clinical trials for relief menopausal symptoms was eviewed. Methods The literatures about clinical trials of black cohosh for the treatment of menopausal symptoms were collected using the foreign authoritative databases. ResultsBlack cohosh shows the safety and efficacy for relief of menopausal symptoms. ConclusionThe black cohosh will be a potential botanical drug for the treatment of menopausal symptoms.
        Key words:Black cohosh;    Menopausal symptoms;   Hot flash
        绝经期妇女长期应用激素替代疗法治疗围绝经期综合征的弊端引起了人们的广泛关注，雌孕激素联合治疗带来的风险超过了它所带来的益处［1］，多数妇女转向使用植物药的自然疗法［2］。植物药物在治疗围绝经期综合征起了一定的作用，其中以黑升麻提取物的研究最多。
        黑升麻，又称总状类叶升麻（原名总状升麻），毛茛科植物，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病［3］。黑升麻提倡作为激素替代疗法的一种选择，在美国，医生使用黑升麻的提取物治疗围绝经期妇女的潮热和其它症状已有一百多年［4］。从1820～1926年，黑升麻是《美国药典》载入的药用植物。在欧洲，黑升麻是作为激素替代疗法的自然选择疗法，治疗妇产科疾病已有50年［5］。以循证医学为指导，研究黑升麻安全性和有效性的临床试验为黑升麻治疗围绝经期症状提供了依据，使人们更好地应用黑升麻，从而充分地发挥其临床疗效。
        1  黑升麻的作用机制
        黑升麻的化学成分有萜烯糖苷、芳香酸、黄酮、升麻苷、升麻醇等。先前推测黑升麻有雌激素样活性，但是最近的研究显示其对血清的激素水平没有影响［6］，而且黑升麻提取物对子宫和阴道没有雌激素作用［7］。Liske等［8］进行的临床试验表明黑升麻确实能改善围绝经期症状，但是没有显示出雌激素样作用。最近的数据表明黑升麻作用于5－羟色胺受体，这可能是缓解潮热症状和改善情绪的作用机制［9～10］。
           2  黑升麻的临床研究
        多数黑升麻的研究是德国从1940年开始的。德国卫生署证实服用黑升麻40 mg/d，6个月能缓解绝经期症状。德国E委员会亦证实了40～200 mg/d的黑升麻可用于治疗绝经期症状。最近推荐使用40～80 mg/d，至少使用4～12周能起到治疗的作用［4］。美国妇产科学院在缓解围绝经期症状植物药品的使用指南中指出，含有黑升麻提取物的药品可以连续使用6个月，尤其是应用于缓解睡眠障碍、情绪障碍和潮热［11］。
        应用最广泛、研究最多的黑升麻根茎提取物药品是由德国生产的Remifemin。每片Remifemin（20 mg）中含有1 mg三萜皂苷（黑升麻活性成分）［12］。通常用量为2片/次，2次/d，一般4～8周可产生明显效果。黑升麻的临床试验常使用两个指标：每周潮热的权重分数和Kupperman Menopause Index即KI值，采用 Kupperman 评分和 Hamilton 焦虑评估等国际通用标准进行试验结果的统计评估，通过比较试验前后指标的变化来评价围绝经期症状的改善程度。
        Liske等［8］进行了6个月的随机、双盲、对照的临床试验，152名围绝经期和绝经后期妇女参加试验，比较黑升麻提取物标准剂量39 mg/d和高剂量127.3 mg/d的疗效。两星期后，两组KI值降低，两组有相似的治疗作用和安全性，对促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的水平没有影响，结果提示黑升麻提取物确实改善了绝经期的潮热等症状，没有显示出黑升麻具有雌激素样作用。6个月的临床试验结果表明标准剂量和高剂量的疗效没有显著性区别。
        潮热是乳腺癌患者使用Tamoxifen辅助治疗后最显著的副作用，Gerardo等［13］在136名乳腺癌患者进行了12个月的临床试验，单纯使用Tamoxifen治疗的患者有73.9%出现潮热症状，而使用黑升麻提取物与Tamoxifen联合治疗后，联合治疗组的患者只有24.4%出现潮热的症状，近50%的联合治疗组的妇女的潮热症状消失，两组有显著差异（P＜0.01）。黑升麻提取物能令人满意地减少潮热症状出现的次数和频率。
        Jacobson等［14］通过随机、双盲、安慰剂对照的实验，评价了黑升麻专利药对85名乳腺癌患者的效果。42名患者服用黑升麻40mg/d，43名患者服用安慰剂两个月，69名妇女参与了试验的全部过程。治疗组和安慰剂组都能明显地降低潮热的次数和频率，两组的差别没有统计学意义。黑升麻组能减少汗出的症状，并具有统计学意义。治疗组和安慰剂组在促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）的水平的改变没有差别。这项研究的主要局限性在于中途退出研究的患者比率大（19％）和较短的治疗时间。
        Osmers等［15］研究了一项304名围绝经期综合症的妇女参加的12周的随机、安慰剂对照试验，黑升麻治疗组剂量40 mg/d，黑升麻在缓解围绝经期症状确实有效。Frei-Kleiner等［16］进行了为期12周的122名绝经期妇女参加的随机、安慰剂对照试验，黑升麻治疗组剂量42 mg/d，发现黑升麻组与安慰剂没有区别，但是在KI值≥20的妇女中，黑升麻组能显著地缓解围绝经期症状，显著地降低KI值。Wuttke等［17］研究了62名绝经后期妇女参加的随机、安慰剂对照试验，黑升麻2×20 mg/d，结合雌激素0.6 mg/d，3个月后发现黑升麻组能显著地缓解症状，并与结合雌激素效果相当。Wuttke等［18］进行了95名绝经后期妇女参加的随机、安慰剂对照试验，结果表明黑升麻与结合雌激素在缓解围绝经期症状的效果相当。Nappi等［19］进行了64名绝经后期妇女参加的3个月的随机对照试验，黑升麻治疗组剂量40 mg/d，雌激素组是经皮雌激素每7天25 mg，结果表明黑升麻组和雌激素组都能显著地降低每天潮热发生的次数和缓解血管舒缩功能的征状(P<0.001)；在不愿接受常规激素治疗的围绝经期综合征妇女，黑升麻可能作为低剂量雌激素的有效替代。Raus K等［20］首次证实了黑升麻提取物对子宫内膜的安全性，研究了375名绝经后期妇女参加的52周的临床试验，黑升麻剂量2×20 mg/d，黑升麻治疗后潮热症状减少了70％，黑升麻对子宫内膜、乳腺、血液凝固因子和肝药酶没有影响。Vermes等［21］研究了2016名匈牙利妇女参加的开放式试验，黑升麻治疗12周后KI值平均降低了17.64％(P<0.001)，潮热分数降低了6.31％。
        Remifemin的疗效也首次在对亚洲妇女进行的临床研究中得到证实。在中国3个城市的5个临床研究中心进行的为期3个月的随机、双盲对照试验，证实了其疗效和替勃龙（tibolone）相当，且安全性优于替勃龙（tibolone）。证明Remifemin是治疗围绝经期综合症的很好的选择药物［22］。
        3  黑升麻的副作用
        在正常剂量下使用黑升麻6个月，没有发现明显的副作用。黑升麻的最常见的副作用是胃部不适，但是随着时间的延续会减退。大剂量使用可能引起头痛、呕吐、头晕。孕妇和哺乳期妇女禁止使用主要是因为缺少对胎儿和新生儿的安全性数据。
        现在还没有关于黑升麻与药物相互作用的报道，但是有关于妇女服用黑升麻引起肝脏衰竭的报道［23］。美国国立卫生研究院（NIH）发表了黑升麻临床试验的安全性的结果，他们认为目前还不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能，并建议在黑升麻的临床研究中监控肝脏的功能［24］。根据现有的证据还不能说黑升麻可引起肝脏毒性的原因［25,26］。
        最近Davis医生关于黑升麻能增加肿瘤转移的报道引起了广泛关注，同时Davis医生的一项研究显示黑升麻能增加小鼠乳腺癌的发病率［27］。但是还没有和其相关的综述或能说明其机制的文章发表，而且研究者强调这项研究的组织学分析还未完成。对乳腺癌细胞的体外研究和体内研究数据也没有显示黑升麻有刺激雌激素依赖的乳腺肿瘤的作用［4,6,28,29］。
        4  展望
        黑升麻提取物能较好地缓解围绝经期症状，并能减少雌激素替代疗法所产生的副作用，其机理为改善血管舒缩功能紊乱和稳定情绪。目前的研究证明，至少6个月的连续使用黑升麻治疗是安全的，随着临床研究的进一步深入，黑升麻也许能更长时间地使用，因此黑升麻将是较好地可应用于围绝经期综合征治疗的药物。多数植物草药在使用的过程中缺少相应的临床依据，以循证医学为基础，黑升麻的临床试验为黑升麻在治疗妇女围绝经期综合征提供了依据，并为植物草药的临床研究提供了可借鉴的经验。相信不久的将来，中国传统中医药的临床疗效也会在循证医学的指导下被不断地证实，得到更多人的接受，并发挥中华瑰宝的作用，为人类的健康做出贡献。
        致谢：感谢广东省科技厅“粤澳科技合作项目”的资助。感谢李绍平教授和张庆文教授的指导！
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