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       【摘要】 
       黄芪是一味常用的中药材。近年来，国内对黄芪抗肿瘤作用的研究较为活跃。目前认为黄芪抗肿瘤作用机制有多个方面，包括增强机体免疫功能、直接抑瘤作用、促进肿瘤细胞的凋亡、抗肿瘤血管生成、影响机体的氨基酸代谢等。黄芪在抗肿瘤治疗时的应用比较广泛，常为辅助用药。作者综述黄芪抗肿瘤作用机制以及临床应用，以促进中药黄芪抗肿瘤作用研究的深入。
       【关键词】  黄芪； 抗肿瘤； 作用机制； 临床应用
       Study Progress on Anti-tumor Mechanisms and Clinical Applications of Astragalus
       SANG Guoyou, WEI Shixiu*, LIU Chengjun
       （College of Pharmacology, Guangxi Medical University, Nanning 530021, China;The Medical Scientific Research Center of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China； Jiangbin Hospital of the Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, China）
       Abstract：Astragalus is a commonly used Chinese medicine. In recent years, rather active investigations of Astragalus"s anti-tumor were performed. At present, it is considered that the anti-tumor mechanisms of Astragalus involuve in improving immune functions of body, directly tumor-inhibitory activity, induction of cancer cells apoptosis, anti-angiogenesis, upsetting amino acid metabolism of body and so on. Astragalus, at moment, is widely used as a kind of adjuvant of radiochemotherapy to cancer. In this review, anti-tumor mechanisms and clinical applications of Astragalus were summarized.
       Key words：Astragalus;   Anti-tumor;   Mechanisms;   Clinical applications
       
       黄芪是一种多年的生豆科植物,《中国药典》2005版记载了正品黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus ( Bge.）Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根。该属植物约1 600种，分布于除大洋洲外的亚热带和温带地区，我国有130种以上，主要产于东北，可充黄芪作药用者有10种左右［1］。黄芪是常用的滋补中药材，它的应用始载于东汉《神农本草经》，至今已有两千多年的历史。在传统中医理论中，黄芪性微温，味甘，归肺、脾经，具有补气升阳、固表止汗、托毒生肌、利尿退肿之功效；主要用于治疗气血虚弱，神倦食少，久泻脱肛，表虚自汗不止，血虚受风，肌肤麻木，痈疽疮毒不溃或溃久不敛及皮肤水肿等证。近年来有研究报道，黄芪在体内和体外均有抗肿瘤作用［2］。本文对近10年来黄芪抗肿瘤的作用机制以及临床应用研究进展作一综述。
       1  抗肿瘤的作用机制
          
       随着研究的不断深入，近年来，人们对黄芪的抗肿瘤作用机制又有了一些新的认识。目前认为，黄芪的抗肿瘤作用除了通过调节机体的免疫功能而产生之外，还可以通过以下几个方面来实现：直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进肿瘤细胞的凋亡；抑制肿瘤血管生成；影响机体氨基酸代谢。
       1.1    调节机体免疫功能
       1.1.1    对细胞免疫的调节非特异性细胞免疫一般通过细胞吞噬系统来完成，包括单核/巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬作用。自然杀伤细胞(NK细胞)所起的作用也属于非特异性细胞免疫的范畴。特异性细胞免疫则由T淋巴细胞介导， T淋巴细胞及其亚群在抗肿瘤免疫中具有极其重要的作用。T淋巴细胞是机体免疫系统中识别抗原，以及活化、辅助抑制和杀伤肿瘤细胞的一大细胞群。在机体的正常状态下，CD4/CD8处在一个相对稳定的状态以维持机体免疫功能，而癌症患者机体免疫功能受抑制，T细胞亚群比例失调。黄芪可增强T淋巴细胞的功能，使CD4，CD4/CD8明显提高，从而起到调节癌症患者的免疫功能的作用［3，4］。大剂量黄芪可促进急性白血病患者外周血单核细胞诱导生成树突状细胞(DC)的数量增加并增强DC的抗原呈递功能［5］。董晓辉等［6］报道，黄芪注射液可增强DC的功能，产生抗肺癌作用。石任兵等［7］研究报道，黄芪S4能增强化疗的荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。此外，黄芪还有增加食管癌患者癌间质肥大细胞、Langerhans细胞的数量，促进癌间质淋巴细胞的聚集,增强自然杀伤细胞(NK细胞)的活性等作用［8～10］，从而增强机体的免疫功能，发挥抗肿瘤作用。
       1.1.2    对细胞因子的调节细胞因子（cytokines）是机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的一些小分子多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能。白细胞介素（IL），干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、转化生长因子（TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞因子。目前，利用细胞因子治疗肿瘤已收到初步疗效。官杰等［11］报道，黄芪可使胃癌术后患者肿瘤坏死因子（TNF-α）水平升高，增强患者的免疫功能。黄芪还能增强人肺癌细胞株的Th1类细胞因子表达，抑制Th2类细胞因子表达,从而增强细胞免疫功能［12，13］。此外，黄芪多糖具有干扰素诱生作用，可促进肝癌HepA移植瘤的荷瘤小鼠产生干扰素（IFN-γ）［14］，从而产生抗肿瘤作用。
       1.1.3    对红细胞免疫功能的调节红细胞免疫是近年来提出的一种新的免疫理论，广泛参与体内多种免疫活动。急性白血病患者体内的氧自由基水平明显偏高，机体对其清除能力及抗氧化能力下降，导致红细胞脂质过氧化损伤，引起红细胞膜上的C3b受体活性受损或数目减少，红细胞免疫功能下降。而黄芪是氧自由基的良好清除剂，具有明显的抗自由基损伤作用，有利于红细胞脂质过氧化损伤的修复。章正华等［15］对32例初治急性白血病患者治疗前后的红细胞免疫功能进行了检测，结果显示，单用化疗组能使完全缓解者的红细胞免疫功能部分恢复，但不能达到完全正常的状态。而加用黄芪组可使完全缓解者的红细胞免疫功能恢复正常，与正常对照组比较差异无显著性。
       1.2    直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进肿瘤细胞凋亡肿瘤具有细胞生长失控，分化或凋亡受阻的特点。直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的方法之一。赵莲华等［16］在黄芪成分F3新制剂对人大肠癌CCL-229，人红白血病K562细胞株的抑制作用研究中发现，一定浓度范围内的黄芪成分F3新制剂直接用药和联合用药对这两种肿瘤细胞均具有明显的生长抑制作用。胡雪峰等［17］研究发现，黄芪能使Lewis肺癌的荷瘤小鼠体内的肿瘤细胞核减小，肿瘤细胞DNA含量降低，AgNORs计数减少，对Lewis肺癌细胞的增殖具有抑制作用。杨雁等［18］报道，黄芪总苷可诱导人肝癌HepG2和Be1-7404细胞凋亡。其作用机制可能与其促进野生型p53（wtp53）的表达有关。刘成军等［19，20］以不同浓度的黄芪注射液体外作用于人鼻咽癌CNE-2细胞以及人类小涎腺腺样囊性癌(NACC)细胞，实验结果显示黄芪注射液可抑制人鼻咽癌CNE-2细胞和NACC细胞增殖并诱导其凋亡。谷俊朝等［21］用黄芪多糖治疗乳腺癌MA-891荷瘤小鼠后，小鼠肿瘤组织热休克蛋白70（HSP70）、凋亡相关蛋白Bcl-2的表达显著下降。HSP70参与乳腺肿瘤的病理生理过程，并与肿瘤血管生成和细胞凋亡存在密切的关系，黄芪多糖可降低肿瘤组织HSP70和凋亡相关蛋白Bcl-2的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡。Mandy M.Y. Tin等［22］将黄芪皂苷（AST）作用于人结肠癌HT-29细胞，研究发现AST可以抑制P21表达和抑制细胞周期蛋白依赖性激酶活性，使人结肠癌HT-29细胞周期停留在S期而不进入G2/M期，从而达到抑制人结肠癌HT-29细胞的增殖的作用；AST还可以使HT-29人结肠癌细胞DNA断裂,核染色质凝聚，从而促进人结肠癌HT-29细胞凋亡。
       1.3    抑制肿瘤组织血管生成血管发生的调节也是肿瘤生长的重要决定因素。有研究报道，黄芪多糖能降低肿瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)、热休克蛋白70（HSP70）的表达，抑制肿瘤组织血管生成［21］，减少对肿瘤细胞的血液供应，从而使肿瘤细胞缺血、坏死。高新平等［7］用黄芪增免散治疗围手术期食管癌患者37例,共4周。采用甲苯胺蓝染方法，对手术切除标本进行用药后食管癌间质（包括肥大细胞、微细管和淋巴细胞）反应变化的组织学观察，并与同期手术治疗的14例作对照。结果显示，与对照组比较，治疗组食管癌间质微血管损伤现象明显（P＜0.01）。
       1.4    影响机体氨基酸代谢肿瘤细胞能大量摄取自身不能合成的氨基酸。因此，影响肿瘤细胞对所需氨基酸的摄取能达到抑制肿瘤生长的目的。章志翔等［23］建立了3-甲基胆蒽（MC）诱发小鼠胃癌模型，分别设立氟尿嘧啶治疗组（A组）、氟尿嘧啶加黄芪治疗组（B组）、氟尿嘧啶加高剂量黄芪治疗组（C组）、胃癌对照组（D组）、假手术组（P组）和正常组（N组），对各组标本进行病理检测，并测定胃癌标本游离氨基酸的含量。结果显示，MC诱发3个月时小鼠胃癌发病率为48.7%。P组胃组织游离氨基酸中缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、精氨酸和胱氨酸含量均高于正常组织（P＜0.05），且与D组无明显差异（P＞0.05）。A，B，C，D组中的丝氨酸含量高于N组（P＜0.05）；A、B组谷氨酸含量明显高于P、N组（P＜0.05），且A、B、C、D组的数值呈逐渐下降的趋势。C、D组胃癌组织中脯氨酸含量明显高于P、N组（P＜0.05），且A、B、C组的数值呈逐渐升高的趋势。研究认为，MC诱发的小鼠胃癌模型中丝氨酸、脯氨酸升高可反映氨基酸代谢紊乱；氟尿嘧啶与黄芪联合应用，可减少胃癌组织谷氨酸含量而抑制肿瘤生长。
       2  临床应用
          
       黄芪在临床上用于治疗肝炎、小儿反复呼吸道感染、小儿肾病、病毒性心肌炎、充血性心力衰竭及冠心病等疾病［24］。其剂型除了传统的煎剂外，还有口服液、颗粒、注射液、纳米微粒、脂质体、胶囊及鼻腔喷雾剂等多种剂型。在临床抗肿瘤治疗中，煎剂和注射液的应用最为常见。它们对肝癌、胃癌、鼻咽癌、食管癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤、多发性骨髓瘤、白血病等的治疗都有积极的意义。
       
       在目前的抗肿瘤治疗中，黄芪的应用主要有以下两种方式：①黄芪与化疗药物联合应用；②黄芪与其他中药配伍组方后与化疗药物联合应用。
       
       杜现华等［25］将176例经病理诊断明确为恶性肿瘤的患者随机分成两组。治疗组88例，在化疗方案基础上加用黄芪注射液30ml，注入5%GNS中静脉滴注，1次/d，化疗前1天开始用药。对照组88例，采用单一化疗方法，治疗期间不添加任何药物。各组均以14 d为1疗程。结果显示，治疗组外周血白细胞、血小板下降程度明显小于对照组(P<0.05)，治疗组胃肠反应、脱发、肾功能损伤等与对照组相比明显减轻(P<0.01)。唐黎等［26］将98例确诊的恶性肿瘤患者随机分为黄芪注射液组及对照组。黄芪组于化疗前2 d开始给予黄芪注射液60 ml，加入5%的葡萄糖溶液中静脉滴注，1次/d，直至化疗结束后停用；对照组单一化疗。结果黄芪组与对照组相比，近期疗效、生活质量、毒副反应差异均有统计学意义，提示黄芪注射液在恶性肿瘤的治疗中有增效减毒作用。韩子敏等［27］采用黄芪、川芎嗪注射液联合化疗治疗恶性肿瘤，结果显示，治疗组T淋巴细胞及亚群治疗前后无明显变化,白细胞下降例数明显低于对照组,治疗组生活质量明显高于对照组。
       
       目前临床上主要是应用黄芪来提高机体的免疫功能，保护和促进骨髓造血能力，增强免疫细胞杀瘤活性。将黄芪与化疗药物联合应用，可降低化疗的毒副反应，提高化疗效果；还可增加患者对手术、放疗或化疗等的耐受力，促进手术后机体免疫功能的恢复，提高手术治愈率，提高患者的生存质量。
       3  总结与展望
          
       综上所述，黄芪不仅在机体整体水平有抑瘤作用，而且在体外对某些肿瘤细胞有直接的抑制作用。黄芪在抗肿瘤治疗时的应用比较广泛，对治疗有着积极的意义，但目前仍处于辅助用药的地位。黄芪抗肿瘤的作用机制至今尚不完全明确，还需要进一步深入研究。随着黄芪抗肿瘤作用机制研究的不断深入，将为黄芪应用于临床治疗肿瘤提供更详实的理论依据，使黄芪抗肿瘤的临床应用得以进一步拓展。
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