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       【关键词】  清热化湿
        摘要：目的：探讨制备清热化湿养阴颗粒的最佳工艺。方法：以收油率为指标，单因素筛选法拟定挥发油提取条件和βCD包合工艺；以总水提物和芍药苷含量为指标，正交实验法优选水提条件；以颗粒质量为指标，确定制粒工艺。结果：确立了清热化湿养阴颗粒的最佳制备工艺。结论：该工艺科学合理，简便实用，质量稳定，疗效确切。
        关键词：清热化湿养阴颗粒；工艺研究；单因素筛选法；正交实验法
        Study on Preparation Procedure for Qingrehuashiyangyin Granules
        YUAN Guoqing1, NIU Guoying1, ZHANG Jinxi1, LONG Zhixian2
        (1.Zhangzhongjing College of Traditional Chinese Medicine, Nanyang, Henan 473061, China; 2.Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)
        Abstract:Objective:To establish the best extraction processes for Qingrehuashiyangyin Granules through.Methods:Choose the rate of accepting oil as an index, use single factor screening method to draw up the extraction condition of volatile oil and the fusion technology of βCD; Choose the whole extract melted in the water and content of paeoniflorin as index, use the best condition of extract of orthogonal test; Choose the quality of granule as index to decide the technology of its production.Results:Form the best preparation technology of Qingrehuashiyangyin Granules.Conclusion:This technology is both scientific and reasonable, easy to use, and has stable quality with exact curative effect.
        Key words:Qingrehuashiyangyin Granules;Preparation technology;Single factor screening;Orthogonal test
        清热化湿养阴法是治疗小儿厌食症的新方法(方家选，张金玺.清热化湿养阴法治疗小儿厌食症48例.第3届国际张仲景学术思想研讨会论文集，2004：106109)，所用清热化湿养阴颗粒由苍术、青蒿、莱菔子、赤芍、浙贝等药组成。本实验采用单因素筛选法和正交实验法对提取条件进行了优选，确定了清热化湿养阴颗粒的制备工艺。
           1仪器和试药
        挥发油提取器(上海美菱玻璃仪器厂)，喷雾干燥器(山东天力干燥设备公司)，ZK-82B真空干燥箱(上海长江医疗器械厂)，GR-202分析天平(日本A&D公司)，美国Waters 1525高效液相色谱仪，Watwes 2487双通道紫外可见光检测器。
甲醇(色谱纯，南京化学试剂厂)，芍药苷对照品(中国药品生物制品检定所分发)，β环糊精(含量97%以上，威海市环糊精厂)，分析用水为自制超纯水，95%乙醇、乳糖、糊精均为药用规格，药材经本院中药鉴定教研室鉴定符合《中国药典》标准。
           2方法和结果
        2.1挥发油提取及包合工艺优选苍术、青蒿含挥发油较多，且诸成分具有多种药理作用［1］，按照《中国药典》2000版中规定的水蒸气蒸馏法提取挥发油，采用单因素筛选法对影响挥发油提取的加水量、浸泡时间、蒸馏时间等因素进行优选。
为提高挥发油在制剂中的水溶性、稳定性和生物利用度［2］，将其制成β环糊精(βCD)包合物用于制粒。
        2.1.1加水量对收油率的影响按处方比例取药材3批，加不同倍量的水，浸泡、蒸馏相同时间，比较收油率。
        结果：加水量对收油率的影响较小，结合后面对水提工艺的考察结果，采用加8倍水的方法。见表1。
        2.1.2浸泡时间对收油率的影响按处方比例取药材3批，加8倍量的水，蒸馏相同时间，比较收油率。
        结果：浸泡时间对收油率有较大影响，采用浸泡12 h的方法。见表2。
        2.1.3蒸馏时间对收油率的影响按处方比例取药材3批，加8倍量的水，浸泡12 h，比较收油率。
        结果：药材蒸馏4 h挥发油已基本提净，因此，蒸馏时间拟定为4 h。见表3。
        表1加水量对收油率的影响ml・(100 g)（略）
        表2浸泡时间对收油率的影响ml・(100 g)（略）
        表3蒸馏时间对收油率的影响ml・(100 g)（略）
        2.1.4收油率实验用最佳条件拟定挥发油提取工艺：加8倍量水，浸泡12 h，蒸馏4 h，重复3批，确定收油限量。
        结果：本制剂中苍术等药的挥发油收油率在3.5%～5.0%之间。见表4。
        2.1.5挥发油包合工艺根据文献报道［3］，选择饱和水溶液法，60℃磁力搅拌1 h，以挥发油1.5 ml与3个不同比例的βCD进行包合实验，包合物再通过蒸馏方式回收挥发油。
        结果：确定包合时的比例为：挥发油∶βCD(1∶6)。见表5。
        2.2水煎煮提取工艺优选
        2.2.1正交实验设计根据本方中药材有效成分性质，采用水煎煮提取法，以总提取物和芍药苷含量为指标，对影响水煎煮提取效果的主要因素加水量、煎煮时间、煎煮次数正交实验优选。
        2.2.2实验方法据表6～8，按正交表L9(34)安排9次实验。按处方比例取药材加入规定量的水，煎煮规定时间和次数，合并滤液，喷雾干燥，得总水提取物干粉。
        表4收油率实验（略）
        表5βCD包合实验（略）
        采用高效液相法测定总提取物中芍药苷含量。色谱条件［4］：色谱柱：Kromasil C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm)；流动相：甲醇∶水(40∶60)；检测波长：230 nm；柱温：室温；流速：1.0 ml・min1；AUF=1.0。
        表6因素水平（略）
        表7实验安排和结果实验（略）
        结果：各因素对提取效果的影响程度依次为B＞C＞A，影响最大的因素是B(煎煮时间)，其次是C(煎煮次数)，加水量(A)在所考察的范围内影响较小，各因素不同水平下水提物最多的组合是A3B3C2，结合芍药苷含量最大组合A3B2C2，确定各因素最佳组合是A3B2C2。
        2.3制粒糊精是颗粒剂生产中最常用的辅料，乳糖的溶解性、口感等优越性已越来越多在中药生产中应用。综合几方面因素，选一定比例的糊精和乳糖为辅料，以95%乙醇为湿润剂，湿法制粒。
结果：水总提物干粉加15%的乳糖和糊精(2∶3)，产品质量最佳。见表9。
           3讨论
        在上述工艺优选的基础上，进行了3批中试放大实验，拟定清热化湿养阴颗粒制备工艺见图1。
        表8方差分析方差来源（略）
        表9辅料对制粒及产品质量的影响%（略）
        图1清热化湿养阴颗粒（略）
        由于本处方中治疗小儿厌食症的有效成分较为复杂且不明确，而芍药苷的检测方法又比较成熟，因此，我们采用总水提物中芍药苷的含量为指标之一，结合总水提物得率，来评价水提效果。在水煎提过程中，我们不采用醇沉而采用超滤方法除杂，这样既可以最大限度避免有效成分损失，又可以提高总水提物得率，减少制粒时辅料用量。考虑儿童用药特点，我们在工艺中尽量减少辅料用量，以降低临床用药剂量，同时加入乳糖调整口味，提高患儿用药依从性。
           参考文献：
        ［1］刘国生，孙备，明亮.苍术挥发油与水溶性成分的主要药理作用比较［J］.安徽医科大学学报，2003，38(2)：124126.
        ［2］张纯.丹皮酚β环糊精的理化性质［J］.第二军医大学学报，1997，16(1)：2526.
        ［3］陈星灿，沉济民，姚崇舜，等.莪术油β-环糊精包合物的研究［J］.中草药，1990，21(8)：1113.
        ［4］尹小娥，张丽.HPLC测定复方赤芍片中芍药苷的含量［J］.现代中医药，2004，6(6)：5657.
        (1.张仲景国医学院，河南 南阳473061；2.北京中医药大学，北京100029)