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       【摘要】 
       川芎嗪是中药川芎中的主要活性生物碱，临床上广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好疗效。该文从川芎嗪的分析方法、药理作用、临床疗效、药动学研究、制剂研究及结构修饰等方面进行了综述。
       【关键词】  川芎嗪 缺血性脑血管病 制剂
       川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，是中药川芎中的主要活性生物碱。川芎辛香行散，温通血脉，上行头颠，下走血海，功能活血行气，祛风止痛，被前人誉为血中之气药。现代研究表明［1］川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用，临床上被广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好疗效。
       1  川芎嗪的化学结构
           
       川芎嗪为2，3，5，6-四甲基吡嗪，目前已可人工合成，当前市场销售的川芎嗪存在两种盐的形式，即盐酸川芎嗪(Tetramethylpyrazine Hydrochloride，TMPH)和磷酸川芎嗪(Tetramethylpyrazine Phosphate，TMPP)。其中磷酸川芎嗪比盐酸川芎嗪熔点高(前者173～177℃，后者91℃)，不易升华，较为稳定，用于注射时对血管刺激小［1］。
       2  川芎嗪分析方法研究
           
       川芎嗪的分析方法主要有紫外分光光度法（UV）、高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等。胡珊等［2］采用UV法，检测波长为295 nm，建立了盐酸川芎嗪氯化钠注射液中盐酸川芎嗪的含量测定方法，简便、快捷、结果准确。余庆斌等［3］以甲醇-水(65∶35)为流动相，检测波长为280nm，建立了HPLC法测定磷酸川芎嗪氯化钠注射液中磷酸川芎嗪含量的测定方法，专属性好，简捷，准确。赵淑杰等［4］以0.01mol/L的Na2HPO4的甲醇-水（50∶50）溶液，用磷酸调pH值为6.1为流动相，采用外梯度法洗脱样品，在295 nm处测定了救心通脉胶囊中磷酸川芎嗪的含量。
        
       由于UV法检测灵敏度偏低，生物样品中川芎嗪的分析方法主要采用HPLC法。吴芳等［5］以甲醇-水(62∶38)为流动相，用卡马西平乙腈内标液沉淀蛋白后进样，检测波长为279 nm，测定犬血浆中磷酸川芎嗪的浓度，结果表明血浆中磷酸川芎嗪的最低检测浓度为0.05 μg/ml，分析时仅需血浆100 μl。所用方法灵敏、可靠，可用于磷酸川芎嗪及其制剂的药物动力学研究。张竞超等［6］采用HPLC法测定血液中磷酸川芎嗪的浓度，以甲醇-水(65∶35)为流动相，尼群地平为内标，检测波长为220 nm。结果最低检测浓度0.02 mg/L，方法快速、简便、灵敏、准确，适合于磷酸川芎嗪血药浓度测定及药代动力学研究。郭军等［7］建立了毛细管气相色谱法（GC-FID）测定健康志愿者血浆中川芎嗪含量的方法，色谱条件为：HP-5石英弹性毛细管柱(15 m×0.53 mm)；柱温85℃，进样口温度230℃，气化室温240℃，载气为氮气，流速为8.1 ml/min。结果所建立的GC-FID测定法灵敏、可靠，可较好地用于川芎嗪体内的药动学研究。
       3  川芎嗪治疗缺血性脑血管病的研究
       3.1  川芎嗪对缺血性脑血管病的药理作用
       3.1.1 改善血液流变性和阻止血栓形成川芎嗪能提高红细胞变形能力，抑制ADP引起的血小板聚集［8］，改善血液流变性，从而改善脑组织缺血缺氧和减轻脑水肿。川芎嗪还能阻止血栓形成，表现在以下两方面：①抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达：川芎嗪不仅能抑制内毒素脂多糖所致内皮细胞(EC)PAI-1蛋白分泌和mRNA表达，而且抑制EC PAl-1基础水平的表达，从而促进纤溶，阻止血栓形成［9］；②纠正血栓素(TXA2)/前列环素(PGI2)失衡：川芎嗪显著降低脑缺血后血浆TXA2，升高6-Keto-PGF1a，调节TXA2/ PGI2失衡状态，起到抗血栓作用。
       3.1.2  影响内皮素和一氧化氮含量内皮素（ET）是由内皮细胞释放的一种血管收缩神经肽，具有收缩脑血管、调节脑血流等作用。脑缺血后引起内皮素含量升高，导致脑组织中小动脉痉挛及小动脉内血小板聚集，减少损伤区的血液供应，加重继发性神经组织损害［10］。一氧化氮（NO）能舒张血管，对脑缺血时的脑组织有保护作用，但过量NO可造成神经组织的损伤。王万铁等［11］报道，大鼠脑缺血-再灌注期间，血浆和脑组织中ET水平明显升高，NO水平明显下降，使用川芎嗪后血浆和脑组织中ET水平明显下降，血浆NO水平明显增多，脑组织NO含量亦有增多。提示川芎嗪可通过降低机体ET，提高NO水平，有效减轻脑缺血再灌注损伤。
       3.1.3  抑制钙超载 Ca2+在缺血性脑血管损伤中起重要作用，是导致细胞死亡的“最后的共同通路”。川芎嗪是一种钙离子拮抗剂，其直接作用于钙通道，减少钙的内流；并可通过提高脑组织中Ca2+-ATP酶活性，增加细胞内Ca2+的外流，因而可减缓细胞内的钙超载［12］。
       3.1.4  抗自由基损伤川芎嗪能减少大鼠缺血脑组织中脂质过氧化物(LPO)的生成，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的含量［13］；降低缺血性脑血管病病人血中LPO，提高血中SOD，从而减轻自由基损伤，对脑缺血缺氧再灌注损伤具有保护作用。
       3.1.5  影响凋亡相关基因和细胞因子细胞凋亡是缺血半影区内细胞死亡的一种主要方式。川芎嗪通过下调脑缺血-再灌注时促凋亡基因C-jun、C-fos、P53的表达，上调抑凋亡基因Bcl-2的表达，阻止神经细胞的凋亡，发挥神经保护作用［14］。川芎嗪能有效抑制脑缺血-再灌注时IL-8的合成和释放，降低持续缺血和缺血再灌流纹状体内IL-lβ水平，抑制脑缺血-再灌流后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，使IL-6的表达提前，从而对抗脑缺血-再灌注损伤。
       3.2 川芎嗪治疗缺血性脑血管病的疗效观察川芎嗪常用在急性缺血性脑血管病脑水肿未形成或消退后，以及恢复期、后遗症期，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等；能改善这些疾病引起的偏瘫，失语，吞咽困难，走路不稳，记忆力减退等症状。教富娥等［15］观察川芎嗪注射液治疗缺血性脑血管病的疗效，治疗组113例用川芎嗪注射液静脉滴注，对照组113例用复方丹参注射液加入低分子右旋糖苷静脉滴注。结果治疗组总有效率明显高于对照组，神经功能恢复、血液流变学的改善、血脂下降均高于对照组。表明川芎嗪治疗缺血性脑血管病疗效显著。敖志红［16］收集60例急性脑梗塞患者应用川芎嗪注射液治疗的资料，并与同期应用血塞通治疗者进行对照，结果表明治疗组神经功能缺损程度的改善，血液流变学指标(包括血浆黏度、红细胞压积、血小板聚集率、纤维蛋白原等)的改善均优于对照组(P<0.05或0.01)；两组患者血尿常规、血小板计数测定出血时间及肝、肾功能等治疗前后无明显变化，也没有脑出血及上消化道出血等不良反应的发生。因此，川芎嗪具有较高的临床应用价值。
       3.3  川芎嗪的不良反应川芎嗪毒副作用少、程度轻、发生率低，数十年的临床应用少见不良反应报道。但国内已有关于川芎嗪引起严重低血压、上消化道出血、血管神经性水肿、药疹、哮喘致死、过敏反应等不良反应的报道，应与疗效受到同样的重视［17，18］。
       4 川芎嗪的药动学研究
           
       动物和临床药代动力学研究表明，川芎嗪有吸收迅速、分布广泛和主要在肝内迅速消除的特点。
        
       蔡伟等［19］对正常人口服磷酸川芎嗪进行了药代动力学研究，结果表明6名健康志愿者口服300 mg磷酸川芎嗪胶囊(相当于川芎嗪174.4 mg)后的药代动力学模型均为二室开放模型。口服磷酸川芎嗪药物在人体内的吸收速度比较快，30 min左右就达到血药浓度的最高峰（3.114±0.902） μg/ml，随即药物由中央室向周边室快速分布，半衰期为（0.4855±0.188） h，中央室表观分布容积为17.76L，总表观分布容积为66.77L，说明川芎嗪在人体内分布较广。同时药物在体内迅速消除，其消除半衰期为（2.894±0.558） h，说明川芎嗪排泄及/或代谢较快，给药后3 h血药浓度就降到约0.5 μg/ml， 随后药物浓度下降缓慢，此时血液和组织中的药物基本上达到平衡。
        
       通过紫外分光光度法、HPLC、同位素标记等方法对大鼠、兔、犬与人体的大量药代动力学研究表明，盐酸川芎嗪［20］静脉给药后：①吸收迅速。肝脏、胆汁、肺、心肌、骨骼肌、肾脏在示踪4 min时药物浓度达高峰，脑、睾丸在示踪8 min时达高峰。②主要分布血流丰富的器官。按动物实验对药物在各组织器官药物浓度峰值研究参数Cmax值判断，组织器官中药物最高浓度分布由高向低依次为：肝脏、脾脏、血浆、大脑、心脏、睾丸、肾脏、肺、肌肉。③消除迅速，无蓄积。按组织内的药物平均驻留时间(MRT)评价，各组织药物消除速度依次为脾、血浆、肌肉，脑、肺、肾、肝。④经肝脏代谢。药物及其代谢物主要经肾脏通过尿液排泄，尿中原形药含量极低，约为1.4%～1.9%。
       5  川芎嗪的制剂研究
           
       目前临床上应用的川芎嗪制剂主要有磷酸川芎嗪片剂、胶囊剂和注射剂［21］，其中口服制剂生物利用度不高，注射剂给药不方便。由于川芎嗪疗效显著，广大科研工作者根据其药效特点和临床应用对其开展了广泛的制剂研究，主要有两个方向，一是将其研制成速效类制剂，如彭晓云等［22］研制了磷酸川芎嗪滴丸，并对其生物利用度进行研究，结果与磷酸川芎嗪片相比，磷酸川芎嗪滴丸Tmax，Cmax，生物利用度显著提高，说明滴丸具有良好的速释效果；二是根据其代谢快、半衰期短的特点，研制成缓控释类制剂，使其具有持效性。如磷酸川芎嗪缓释片［23］、磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片［24］等。张蜀等［25］采用高分子材料EUDRAGIT E100为骨架和压敏胶材料，制备了磷酸川芎嗪缓释透皮贴剂，通过正交实验筛选出透皮贴剂的处方组成，并对其体外释放度进行考察。张瑜等［26］采用丙烯酸树脂RS30D和丙烯酸树脂RL30D混合液包衣制备磷酸川芎嗪缓释小丸，并考察了包衣混合液中两种丙烯酸树脂水分散体比例、包衣增重、溶出介质pH对磷酸川芎嗪包衣制剂体外释药的影响。曾凡彬［27］用乳化法制备了盐酸川芎嗪肺靶向明胶微球,体外释药符合一级动力学规律，小鼠静注微球后20 min，在肺内的相对分布百分率明显高于其它组织与血液，与溶液对照组相比，提高近6倍。尚有磷酸川芎嗪脉冲释放片［28］、脉冲塞胶囊［29］等制剂的研究报道，其目的是用于凌晨易发作疾病如心绞痛、脑梗塞的预防。
       6  川芎嗪的结构改造及修饰
           
       由于川芎嗪代谢快、半衰期短，为维持有效的药物治疗浓度，除了对其进行剂型改进外，还有学者尝试以川芎嗪为先导物进行结构改造和修饰，以期达到降低毒性、改善药代动力学性质的目的，这对于研制和开发出新型高效、低毒的川芎嗪类脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。陈欣、江骥、叶云鹏等分别在使用川芎嗪的家兔、大鼠和人的尿液中发现多种代谢产物，如2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲酸、5-羟甲基-3，6-二甲基吡嗪-2-甲酸、3，5，6-三羟甲基吡嗪-2-甲酸、2-醛基-3，5，6-三甲基吡嗪和2，3，5-三羟甲基-6-甲基吡嗪等。其中有些代谢物本身具有与川芎嗪相似的药理活性，而且毒性较低，这为川芎嗪的结构修饰提供了思路。目前有不少研究者正在从事与代谢产物有关的川芎嗪结构改造工作；而另一研究角度则是考虑通过结构修饰改善其药动学特性。如以川芎嗪代谢产物为基础，分别进行了2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪及其酯类衍生物的合成，2-醛基-3，5，6-三甲基吡嗪及其醇类衍生物的合成，3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲酸的合成；以川芎嗪为原料，合成了川芎嗪醚类衍生物、川芎嗪胺类衍生物、川芎嗪烃类衍生物等其他化合物，并且进行了药理活性研究，得到了较好的结果［30］。
       7 展望
           
       综上所述，川芎嗪治疗缺血性脑血管病疗效卓著，但由于其代谢快、半衰期短，目前上市的口服制剂和注射剂难以满足广大患者的治疗需要，如何为川芎嗪的临床应用提供一个方便有效的新给药系统值得探讨。有研究报道，川芎嗪鼻腔吸收良好［31］，可通过鼻黏膜吸收靶向脑组织，这为川芎嗪治疗脑部疾病提供了一条较好的给药途径。
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