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       【摘要】 
       红景天苷是红景天的主要有效成分，药理学研究证明其具有免疫调节、抗衰老、神经细胞保护、肝脏保护、心血管保护、抗氧化、肿瘤抑制、双向调节及影响物质代谢等多种作用。红景天是一种珍贵稀有的药用植物，其单体红景天苷的获取更为困难，随着相关技术的发展，通过细胞、组织和器官的大规模培养定向生产红景天的有效成分具有广阔的前景，文章对上述领域的研究进展进行了回顾、归纳和综述。
       【关键词】  红景天苷 提取分离 生物转化 生物活性 药理作用
       红景天苷（salidroside）是景天科（Crassulaceae）红景天属（Rhodiola L.）植物的主要有效成分，具有多种生理药理活性。可以提高注意力、脑力和体力，进而影响中枢神经系统，对人体虚弱状态尤其有效，可以明显提高细胞或机体对外来有毒物质的免疫力，还可以阻止心脏过分紧张或心律失常，具有抗氧化剂活性［1］。一些数据还表明红景天苷可以阻止肝脏中恶性肿瘤的生长和扩散。现将近几年有关红景天苷的提取分离和药理作用等方面的研究综述如下。
       1  来源及提取分离
           
       红景天属各种植物中红景天苷的含量不同，红景天地上部分和地下部分在植物生长的不同周期，红景天苷含量不同。如4年生库页红景天地上部分中红景天苷含量在花期为0.135%，果全熟期为0.175%；地下部分花期0.416%，果全熟期0.596%，萌芽期0.496%［2］。高山红景天中红景天苷的含量各个时期与之类似［2，3］。
       此外，红景天苷尚存在于杨柳科植物毛柳Salix triandra L.和Willow树皮中，杜鹃花科越橘Vaccinium vitisidaea L.和木犀科Phillyrea latifolia L. (Oleaceae)的叶子及小维罗尼卡属Veroniceae植物中也分离出红景天苷［4～6］。
        
       天然红景天苷多是用甲醇从Rhodiola sachalinensis A. Bor中提取而来。而用正丁烷-醋酸盐-水(2∶3∶5, V/V)组成的双相溶剂系统，采用高速逆向色谱法(High-speed counter-current chromatography，HSCCC) 用Rhodiola sachalinensis A. Bor成功地从250 mg天然提取物中一步提取纯度为98%的红景天苷32 mg［7］。用高速层析（high-speed counter-current chromatography，HSCCC）法从Rhodiola crenulata的提取物中分两步纯化也得到红景天苷。第1步，采用由醋酸盐-正丁醇-水（1∶4∶5）组成的双相溶剂系统；第2步，采用氯仿-甲醇-异丙醇-水（5∶6∶1∶4）溶剂系统。1.216 g天然样品中可分离得到纯度为98%的红景天苷21.9 mg。两种方法红景天苷的收率均高于传统提取方法得到的产率［8］。
       2  红景天苷的生物转化与生物合成
           
       由于环境恶化和人为过度采挖，野生红景天的数量迅速减少，其愈伤组织和细胞培养的研究成为研究的热点。
        
       用致密愈伤组织(compact callus aggregate，CCA)体系研究红景天苷高产率的培养条件。从R.sachalinensis的根、茎、叶、子叶分离体得到几种愈伤组织，并对其生长速度、红景天苷含量和培养繁殖条件进行筛选，由子叶部位着手进行。确定了生成高产率红景天苷的最佳条件为：接种物为10%，6-苄氨基嘌呤浓度为5 mg·L-1,吲哚-3-酪酸为2.5 mg·L-1，酸性介质和剧烈搅拌可增加其生成量。在介质中加入2,4-二氯苯氧乙酸和红景天苷元同样有利于产物的生成。几种培养基按正确比例组成，红景天苷收率可达到干重57.72 mg·g-1，为野生植物含量的5～10倍，相应的红景天苷产率为555.13 mg·L-1，非常适合于工业化大生产［9］。
        
       人们也一直探索通过植物细胞培养技术来获得高山红景天制品的可能性。但是，在细胞培养中，高山红景天的次生代谢物产量通常较低，这使其经济价值受到质疑。因此，如何提高次生代谢物的含量至关重要。韩爱明等人对高山红景天细胞悬浮培养过程中生长调节物质及主要营养成分的影响进行了探讨，以寻找适台细胞生长和红景天苷积累的较佳培养条件，为细胞大规模培养作准备。实验条件下，最有利于高山红景天细胞培养和红景天苷积累的优化培养基条件应为：基本培养基中氮源浓度为60 mmol·L-1(NH4+：NO3-为1∶1)，KH2PO4浓度为0.5～1.25 mmol·L-1，附加30 g·L-1蔗糖、0.3 mg·L-1NAA，3mg·L-16-BA和200 mg·L-1蛋白胨。在该条件下(接种量为3.2 g·L-1 )细胞培养24 d后，生物量达14.04 g·L-1。干细胞中红景天苷含量为5.66 mg·g-1。
        
       生物转化可提高红景天苷产量，在指数生长期每隔24 h重复3次添加3 mmol·L-1酪醇，红景天苷的产量可达516 μmol·L-1［10］，结果展示了其工业化生产的可能性。随着次级代谢途径和代谢工程的研究与应用，通过植物细胞大规模培养获得所需成分的技术是完全可行的。
        
       文献报道利用苹果种子中的β-糖苷酶作为新型催化剂，使4-取代苯甲醇和红景天苷元与葡萄糖在水-二噁烷单相介质中发生糖基化作用，糖苷产率约13.1～23.1%，其中红景天苷约15.8%［11］。
        
       另外，对红景天苷生物合成路径的研究表明，苷元酪醇是经由莽草酸途径生成的。在此基础上研究的前体及真菌诱导物的加入对红景天苷生物合成的调控作用发现，通过两种调控机制组合运用培养细胞中红景天苷含量达到1.7%，已大大超过野生植株的含量。红景天苷的生物合成为其应用提供了物质基础［12］。
       3  生物活性
       3.1  抗衰老
       3.1.1  抗脂质过氧化在正常情况下，机体自由基的产生与消失是处于动态平衡状态，故不会发生细胞自身破坏的严重后果。但当机体衰老时，机体内清除不了多余的自由基，这样就使自由基的产生与消失失去了平衡。许多研究表明，血清和组织中过氧化脂质（LPO）的含量随着年龄而增加，SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性随着年龄而降低，曲智威等的实验表明红景天苷组的SOD和GSH-Px的活性较对照组明显增高（P<0.01），红景天苷有降血清LPO的趋势，能显著降低肝脏LPO的浓度（P<0.05），表明该药具有明显的抗脂质过氧化物作用，其作用机理可能是提高SOD及GSH-Px的活性，从而清除机体内的O2-·和H2O2，以减轻和阻断脂质过氧化反应，催化脂质过氧化分解成相应的无毒害作用物质，减少LPO生成。
        
       红景天苷可促进二倍体细胞的增殖，提高二倍体细胞中SOD活性，降低LPO含量。因为LPO含量反映组织细胞脂质过氧化速度或强度，反映自由基的含量，自由基可引发细胞膜结构和功能的改变，从而导致细胞退变老化。SOD则是清除自由基的抗氧化酶，在培养液中加入红景天苷后，不仅使二倍体细胞内SOD的活性增强，而且二倍体细胞的传代天数也明显延长，红景天苷的这种作用可防止脂质过氧化的产生，抑制脂褐素的形成和堆积，促进细胞代谢，提高细胞活力，起到抗老化的作用［13］。
       3.1.2  对脑及神经细胞的保护作用张文生等［14］以培养SH-SY5Y细胞缺氧/缺糖损伤为模型，模拟脑缺血状态，诱导培养的SH-SY5Y细胞发生凋亡。结果发现，随着缺氧/缺糖损伤时间的延长，细胞内［Ca2+］随之明显增高，细胞凋亡的发生也越来越多，坏死的细胞也增多，代表细胞损伤程度的LDH的释放也越来越多。红景天苷（1～3 μmol·L-1）能显著降低神经细胞凋亡及坏死的百分率，降低损伤后细胞内［Ca2+］水平的效应与尼莫地平相仿，减少LDH的释放，因此，红景天苷具有抑制人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）细胞凋亡的作用，其作用随剂量增加而增强，对缺血性损伤的神经细胞有保护作用。但红景天苷的作用机制是影响细胞外钙的内流，还是调整细胞内钙库的释放，尚需进一步研究。
        
       脑组织缺血再灌注过程中自由基增多，NO产生增多。他们除了各自的神经毒作用以外，还参与其它损伤过程，具有相互协同的特点，共同完成对脑组织包括微血管及神经元的损伤，而红景天苷可通过抗自由基功能影响NO代谢，从而对大鼠脑缺血再灌注损伤时脑神经细胞具有保护作用［15］。红景天苷对呼吸链复合体IV抑制剂叠氮钠（NaN3）诱导的线粒体损伤有保护作用，能够减轻叠氮钠（NaN3）诱导的线粒体损伤，改善线粒体功能，这可能是其抗老年痴呆的机制之一［16］。
        
       张维烨等［17］从新生24 h内的Wistar大鼠脑中分离扩增获得大量神经干细胞后，加入低、中、高剂量的红景天苷药物血清，观察其对神经干细胞分化为神经元的影响，并通过免疫细胞化学染色检测神经干细胞分化为神经元的状况。结果显示，低、中、高剂量的红景天苷药物血清组单位视野内神经元特异烯醇化酶(NSE)阳性细胞个数与对照组相比有显著差异，并呈一定的剂量依赖性。红景天苷药物血清在体外可促进神经干细胞向神经元方向分化，提示红景天苷有可能应用于相关神经系统疾病的临床治疗。
       3.2  保护心血管系统
       3.2.1  对心脏的保护作用在体外实验中，红景天苷可以清除化学反应中的超氧阴离子和羟自由基，且其作用强于红景天水提液。红景天苷对OH·和O·均有一定的清除作用，清除效率可达63.0％和75.8％。
        
       邹琛［18］的研究显示，红景天苷的干预可以显著减少由H2O2所导致乳酸脱氢酶（LDH）漏出量的增加，明显改善心肌细胞超微结构，说明红景天苷可以抵抗H2O2对心肌细胞的损伤，维持心肌细胞膜稳定性和完整性。同时，丙二醛（MDA）水平显著下降，说明红景天苷可以显著抑制由H2O2诱导的脂质过氧化，提示红景天苷对心肌细胞的保护作用与其抑制脂质过氧化作用有关。
        
       王晓松等进一步研究了红景天的有效成分苷和酮对麻醉状态下的大鼠在体心脏的心血管功能影响，结果显示苷和酮的作用相似，其中分别反映心脏前后负荷的LVEDP、BP指标均明显降低，而HR无明显变化。说明红景天苷和酮具有降低前后负荷的作用，这种作用可能是通过扩张阻力血管和容量血管，使动脉血压和左室舒张末压下降，降低心脏的前后负荷对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，同时，明显降低心肌耗氧量，拮抗心律失常，有利于心衰症状的改善，恢复心脏功能［19］。
        
       红景天苷对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的保护作用研究表明：红景天苷治疗组再灌注心肌组织中NO、MDA的含量比缺血再灌注组明显降低，SOD的活力明显高于缺血再灌注组，心肌组织中LDH的活性明显高于缺血再灌注组，血清中LDH的活性与心肌组织中的变化呈负相关。即红景天苷对大鼠心肌缺血-再灌注损伤有一定的保护作用。该作用可能是通过提高机体的抗氧化应激反应而实现的［20］。
        
       黄颖等［21］从基因表达水平研究高山红景天苷对大鼠心脏内分泌功能的影响。分别给各组大鼠按15 mg·kg-1·d-1ip红景天苷氯化钠溶液。饲养30 d后，断头处死，冷酚法提取心房总RNA，用（α-32P）标记的大鼠心钠素（ANP）前体原CDNA探针与各组大鼠心房总RNA做Northern blot杂交和Dot blot杂交，以检测心房ANP-mRNA的含量，结果老年大鼠ANP-mRNA的含量明显低于青年大鼠，注射红景天苷后，老年大鼠ANP-mRNA的含量增加而青年大鼠减少。ANP基因表达的衰退即心脏内分泌功能的衰退，可能是心脏老化的一项重要指标，也可能是老年易发生高血压病、心功能障碍等疾病的因素之一。关于个体发育过程中心钠素基因表达的演变过程，文献报告［22］大鼠出生后心房中ANP基因表达迅速增加，表现为成鼠比胚鼠心房中ANP-mRNA的含量高得多，而心室中ANP基因表达迅速下降，ANP-mRNA的含量减少。对于接受红景天苷的鼠，ANP基因表达状况与年龄有关，红景天苷使老年鼠ANP基因表达增强，对因老龄化造成的ANP基因表达障碍的恢复有重要意义。红景天苷使青年组大鼠心房ANP基因表达下降，是红景天苷双向调节作用的典型表现，即适应原样作用。
        
       这些对心脏有利的药理作用使得红景天苷有望成为抗心肌缺血的新药之一。
       3.2.2  对血管及血压的影响红景天苷对PASMC（肺动脉平滑肌细胞）的DNA合成有抑制作用，其机制可能与抑制细胞内Ca2+浓度增大有关［23］，同时红景天苷抑制缺氧所致的G2/M期细胞比例增多，抑制缺氧所致的c-fos、c-myc mRNA表达增加［24］。红景天苷能显著抑制VSMC（血管平滑肌细胞）的增殖，其机制可能与TGF-β的减少有关［25］。
        
       红景天苷可降低血管组织ACE的合成，而ACE是组织局部合成血管紧张素Ⅱ的重要限速酶，对心血管组织重塑及动脉粥样硬化形成有重要作用［26］。该结果对于红景天苷在治疗心血管疾病上的临床应用具有一定的指导意义。
       3.3  对肝脏的保护作用肝星状细胞（HSC）是肝窦Disse间隙中的一种间质细胞，在肝损伤后被激活而大量增殖并产生大量的细胞外基质，且可通过分泌基质金属蛋白酶组织抑制物而抑制细胞外基质降解，还可通过其收缩功能，参与门静脉高压的形成。故HSC是肝纤维化发生与发展的关键环节，而抑制其增殖及细胞外基质产生是抗肝纤维化治疗的重要对策。王晓东等［27］以HSC为靶细胞，探讨红景天苷对HSC增殖及分泌细胞外基质的影响，结果表明在1～8 mg·ml-1浓度范围内，红景天苷对HSC无细胞毒性作用，却剂量依赖地抑制HSC的增殖，并不同程度抑制I型胶原、透明质酸和层黏连蛋白分泌，其抑制作用呈明显量效依赖关系。红景天苷的上述抑制作用可提示其在细胞水平有抗肝纤维化效应。
        
       体外培养大鼠HSC株，用不同浓度的红景天苷（1.0，1.5，2.0 mgmg·ml-1）对乙醛（200 μmol·L-1）刺激的大鼠HSC进行处理，红景天苷能明显抑制乙醛刺激的大鼠HSC增殖及胶原基因的表达；不同浓度的红景天苷对乙醛刺激的HSC中磷酸化JNK蛋白（p-JNK）的水平有明显下调作用，强度呈剂量依赖关系；经红景天苷处理后细胞凋亡率均上升。红景天苷可以诱导乙醛刺激的HSC凋亡，下调c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）活性可能是其诱导HSC凋亡的机制之一［28，29］。
        
       将HSC与FeNTA共同培养产生氧应激，观察红景天苷对氧应激所致脂质过氧化的作用。结果显示，模型组HSC增殖明显高于空白对照组，其机制可能是脂质过氧化产物直接促进HSC的激活和影响HSC的功能；红景天苷各治疗组均明显抑制HSC的增殖，明显降低HSC培养液中I型胶原的水平，并显著降低HSC培养液中异常升高MDA和GSH的含量，同时，提高SOD和GSH-PX的活力。结果表明，红景天苷抗肝纤维化的作用机制可能与其能抑制HSC的增殖和活化，抑制脂质过氧化有关［30］。
       
       Song等［31］用胆碱酯酶抑制剂诱发肝HepG-2 细胞的细胞毒性，预先加入从Rhodiola sachalinensis根中分离出的红景天苷可降低HepG-2 细胞的细胞毒性，EC50值为51.3 μm。表明红景天苷具有肝保护作用。
        
       用四氯化碳、D-半乳糖胺及卡介苗加脂多糖诱导小鼠肝脏损伤模型，研究红景天苷对上述3种实验动物肝损伤的作用，研究发现红景天苷具有明显的保肝作用。红景天苷可显著降低肝损伤所致血清谷丙氨酸转换酶(ALT)、一氧化氮（NO）的升高，降低损伤肝组织丙二醛（MDA）、甘油三酯（TG）的含量。提示红景天苷具有明显的肝脏保护作用，其对肝脏的保护作用可能是清除氧自由基，发挥抗氧化能力所致［32］。
       3.4  对蛋白质、脂肪、糖代谢及细胞分化的影响陈秋丽等［33］的实验结果显示，虽然高脂饲料饲养的动物平均摄食量略低于基础饲料饲养的动物，但是无论高脂膳食组动物还是基础饲料喂养的动物，接受红景天苷者蛋白质消化率均显著低于各自的对照组。显然红景天苷在胃肠道阻碍了蛋白质和脂肪的吸收。红景天苷不仅明显地影响了蛋白质的消化和吸收，同时对蛋白质的生物学价值也产生了严重的影响，表现在生物学价值的显著降低。这意味着红景天苷有抑制组织蛋白合成的作用。这种作用显然与机体在应激状态下肾上腺皮质激素类物质有着相似的效果。有文献报道，生长期的动物除摄入多量的脂肪以满足体内能耗的需要外，还需要有充足的蛋白质供应。所以接受红景天苷动物每日体重增加值也显著低于对照组。虽然常脂饲料饲养的动物脂肪摄入量显著低于高脂组，但是常脂对照组动物的蛋白质消化率和利用率却高于高脂对照组，因此，常脂对照组动物的平均体重增加值高于高脂组，由此可见，常脂对照组动物的体重的增加应是瘦肌组织的增加，而非脂肪在体内的蓄积。红景天有促进老龄鼠和高脂血症动物血脂降低的趋势。将红景天苷给予生长期雌鼠的实验结果也表明，红景天苷可使高脂膳食动物的TG 和TC降低。红景天苷对高脂膳食动物的血清胆固醇的影响主要表现在使LDL-ch显著降低。推测红景天苷对血清胆固醇的影响可能是加速了高脂膳食情况下胆固醇和脂肪转化代谢的速度，因为红景天苷并不影响常脂膳食时的血清胆固醇水平，但给红景天皂苷的两组动物TG浓度与各自的对照组比较均降低。实验结果说明红景天苷不仅影响脂肪的消化率，而且还在脂肪体内的代谢过程中起作用。
        
       王树海等［34］的研究表明红景天苷均可增加脂肪细胞葡萄糖的摄取和利用。观察红景天苷对脂细胞分化的影响，并与罗格列酮对照，分析其影响分化的作用机制，实验结果表明红景天苷抑制脂肪细胞内脂质的集聚，抑制前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，红景天苷可通过抑制PPAR-γ和C/EBP-αmRNA 的表达抑制脂肪细胞的分化。这些结果提示红景天苷在增加细胞葡萄糖摄取的同时不会引起体脂的聚集而造成体重增加，可能适合于治疗肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢性疾病，这将为胰岛素抵抗的防治提供新的思路，但其确切机制及能量的去处尚有待于深入研究。
       3.5  对肿瘤的抑制作用 
       解方为等［35］用人肝癌细胞系SMMC-7721为靶细胞，观察不同浓度红景天苷在体外对该细胞的诱导分化作用。结果：红景天苷0.5，1.0，1.5 mg/ml均出现细胞增殖抑制，亚细胞结构趋于正常，AFP(alpha feto protein)分泌量下降(P<0.01)，ALB分泌量增加(P<0.01)，γ-GT(γ-glulamgtranserpidage)活力下降(P<0.01)，细胞DNA含量降低(P<0.01)，并呈剂量效应关系。红景天苷可影响SMMC-7721细胞结构、功能、代谢等指标，诱导其在体外向正常肝细胞分化。表明红景天苷对肝癌细胞有一定的诱导分化作用。
        
       谢乐斯等［36］研究发现高山红景天苷（RSGS）免疫小鼠的腹腔巨噬细胞杀伤Hca-F肝癌细胞的能力显著增高，杀瘤率高达72.3%，高山红景天根茎提取物能促进RAW 264.7巨噬细胞Inos基因的表达［37］，故推测RSGS通过Inos介导的NO合成进而达到杀瘤效应是其抗瘤机制之一。
        
       红景天苷对体外培养的K567细胞生长有一定的抑制作用［37］。抑制体外培养人喉细胞的生长速度和分裂能力，促进糖原合成，起到一定的阻抑喉癌细胞生长及增殖的作用［38］。
        
       用体外培养的Cludman S91黑素瘤细胞研究红景天苷对细胞酪氨酸酶活性、黑素含量和细胞增殖率的影响。结果显示红景天苷明显抑制酪氨酸酶活性和黑素的生成（P<0.05），且呈浓度依赖性，作用3 d内呈时间依赖性。红景天苷的作用弱于氢醌（P<0.01），红景天苷可促进细胞的增殖。即红景天苷能抑制Cloudman S91黑素瘤细胞黑素合成和酪氨酸酶活性［39］。
        
       木犀科Phillyrea latifolia L.叶子中分离得到的红景天苷体外抗炎活性研究表明，其对花生四烯酸合成酶有抑制作用，抑制环氧合酶代谢产物前列腺素E2的释放，IC50值为72.1 μmol/L；减少血栓烷B2的水平较小，其IC50值154 μmol/L［5］。
       3.9  对免疫功能的影响
       红景天苷可以通过增强大鼠单核吞噬细胞系统的功能，从而提高机体的防御能力［36］。红景天苷在体外能促进T细胞功能，进而促进细胞免疫［40］。此外，红景天苷在全脑缺血再灌注后早期脑组织中，可减少白细胞介素lβ的表达［41］。
       4   结语
        
       综上所述，红景天苷具有抗衰老、抗肿瘤、增强免疫、改善心血管系统、保护脏器、影响三大物质代谢及双向调节等作用。目前应进一步研究红景天苷的药理、毒理和适应证，提高其临床利用价值。
        
       红景天野生资源濒于枯竭，必须进行严格保护。人工繁殖与细胞大规模培养将是今后其资源开发与应用的两条途径。针对红景天种子成熟度差、发芽率低的情况，需进一步完善与发展组织培养快速繁殖技术以获得大量红景天苗，同时在环境适宜的高海拔山区开辟种植基地，并进行科学的田间管理。而细胞大规模培养则着重研究培养研究细胞代谢途径的调控及培养过程的优化，以使红景天苷产量能大幅度提高，同时要降低培养成本，最终使其产生商业应用价值，配合红景天苷药用价值的研究，使之在药品、保健品和食品中得到广泛应用。
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