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       【摘要】 
       植物来源的天然产物药物在癌症、艾滋病和疟疾等疾病的治疗中发挥了越来越重要的作用。对热带雨林中的植物进行广泛的活性筛选，以及从可食用植物中提取起保健作用的活性成分是当前的研究热点。目前，植物来源的新药开发研究在材料的选择、高通量活性筛选以及活性成分的分离制备等方面正面临许多严峻的挑战。
       【关键词】  生药学 药用植物 天然产物 抗癌化合物
       Drug Discovery from Medicinal Plants
       ZHAO Shujin， CHEN Nian，HAN Liping
       1. General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou, 510010, China;
       2.Biological Science and Engineering College, South China University of Technology, Guangzhou, 510640, China
       Abstract：Current researches in drug discovery from medicinal plants continues provide new and important leads against various pharmacological targets including cancer, AIDS and malaria. Numerous compounds from tropical rainforest plant species especially from edible plant species or plants used as dietary supplements with potential biological activity have been identified. Nowadays, numerous challenges are encountered including the procurement of plant materials, the selection and implementation of appropriate high-throughput screening bioassays, and the scale-up of active compounds.
       Key words：Pharmacognosy;   Medicinal plants;   Natural products;   Anticancer agents
       药用植物在最初多以膏药、粉末和药酒等形式作为原药材直接入药，可卡因（Cocaine）、洋地黄毒苷（Digitoxin）和奎宁等从药用植物中分离得来的药物至今还在使用。在大约200年以前，随着将药用植物作为原药材直接利用发展到从中分离提取活性成分，一门新的学科——生药学产生了，国外将其定义为“对天然来源的药材或药学活性成分进行物理、化学和生物学性质的研究”［1］。如今，生药学的研究范畴已涉及植物、细菌、真菌和海洋生物等各个领域，甚至将植物来源的饮食补充剂（Dietary supplements）也包括在内［2］。本文总结了近几年来在药用植物新药研发领域所取得的重要成果，并重点介绍了与癌症治疗有关的新药开发研究。
       1  药用植物新药研发的重要性
           
       最近几年，尽管已有一部分制药企业将研究重心转移到了组合化学、分子建模等新技术的应用研究等方面，但药用植物仍然是作为新药及其先导化合物的重要来源。目前，世界上销量最好的药物中有大约1/4是来源于天然产物，值得一提的是，其中有4个药用植物来源的新药刚刚进入美国市场：蒿乙醚（Arteether，商品名Artemotil），为合成的青蒿素衍生物（Artemisinin），最初分离自我国传统草药黄花篙Artemisia annua，作为抗疟疾药物使用；雪花莲胺碱（Galantamine，商品名Reminyl）来源于石蒜科雪花莲属的Galanthus woronowii，用于治疗阿尔茨海默病，它对乙酰胆碱酯酶（AChE）具有抑制作用，并通过结合和调节烟碱乙酰胆碱受体而减缓神经细胞的衰退过程［3］；尼替西农（Nitisinone，商品名Orfadin），用于治疗酪氨酸血症（Tyrosinaemia），它是将天然除草剂硝磺酮（Mesotrione）进行结构修饰得到的，最初分离于桃金娘科的红千层Callistemon citrinus；噻托（Tiotropium，商品名Spiriva），是一种由颠茄Atropa belladonna中提取的异丙基阿托品衍生物（Ipratropium），它作为吸入性抗副交感神经支气管扩张剂，用于治疗慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）［4］。
        
       随着人类基因组测序计划的完成，很多与疾病相关的重要靶位点被发现，高通量筛选分析技术能够直接以这些靶位点为目标对化合物进行活性分析，利用该技术对那些已经分离出来的活性成分重新进行研究，又有很多新的发现，这方面的例子有：靛玉红（Indirubin）对细胞周期蛋白依赖的激酶具有抑制作用［5］，葫芦素（Cucurbitacin I）可以专一性地抑制STAT3激活的肿瘤细胞JAK/STAT3信号途径［6］，以及白桦脂酸（Betulinic acid）通过激活p38而抑制黑素瘤细胞的增殖［7］。
        
       天然产物的生物活性与其普遍具有的结构特征（如手性中心、芳香环、杂环和不饱和性等）具有密切的关联，该特点使得植物来源的新药在作为药物使用的同时，还可以作为先导物进行结构优化，这也对人工合成技术提出了挑战，另外，利用组合化学技术建立天然产物结构数据库，也能使可供利用的化合物结构成倍增加［8］。
       2 抗癌药物研发
           
       据估计，从1990年至今，癌症的发生率和死亡率增加了约25％，当前全世界的癌症病例已经超过1 200万，癌症已成为仅次于心血管病的第二大死亡原因，其中最致命的4种癌症分别为肺癌、胃癌、肝癌和直肠癌［9］。目前，有40％的抗癌药物来源于天然产物，其中植物来源的药物在治疗癌症方面发挥了重要的作用。临床上使用的植物源抗癌药可分为4类：长春花碱、鬼臼毒素（Epipodophyllo）、紫杉烷类（Taxanes）和喜树碱（Camptothecins）。
        
       分离于长春花Catharanthus roseus的长春碱（Vinblastine）和长春新碱（Vincristine）已经临床使用了近40年，其作用机理是通过特异地结合微管蛋白并使之解聚而阻断有丝分裂［10］；鬼臼毒素分离于盾叶鬼臼Podophyllum peltatum，也可结合微管蛋白，在细胞循环的GII期通过可逆抑制DNA 拓扑异构酶II使得DNA双链断裂，由于毒性太高，研究人员对其进行结构修饰获得了目前临床上使用的足叶乙苷（Etoposide）［11］；包括紫杉醇（Paclitaxel）及其衍生物在内的紫杉烷类化合物也可与微管蛋白结合，但是并不干扰其组装或使之解聚，其中紫杉醇最初分离于短叶紫杉Taxus brevifolia，早在20世纪90年代就已经获得了美国FDA的批准［12］；喜树碱分离于喜树科植物喜树Camptotheca acuminata，最初由于具有抑制骨髓细胞的严重副作用而被放弃，但在发现其具有抑制拓扑异构酶I的活性之后，又重新引起了研究人员的注意，它可以使DNA发生裂解并重新组装［13］。在2002年，仅紫杉烷和喜树碱两种新药就占据了全球将近1/3的抗癌药物市场，总价值超过27.5亿美金。
        
       截至2003年，美国国立癌症研究院（NCI）已经对5886种植物（分别代表2582个种，1358属和288科）进行了样品采集、分类整理和活性成分的初步研究，其中多数来源于物种遗传多样性较高的热带雨林地区，在该筛选过程中由于采用了中空纤维分析技术（Hollow fiber assay）而使得筛选效率显著提高。经过多年努力，许多不同结构的生物活性成分被分离出来，如香豆素类化合物（Coumarins）、葫芦素（Cucurbitacins）、黄酮类化合物、环烯醚单萜（Iridoids）、木脂素类（Lignans）、柠檬苦素类（Limonoids）、萘醌类（Naphthoquinones）和萜类化合物等。其中有许多正在进行进一步的研究，如白桦脂酸和Silvestrol，后者分离于印度尼西亚楝科植物高氏马兜铃Aristolochia foveolata的果实，它对肺癌（Lu1,ED50＝1.2 nM）、前列腺癌（LNCaP,ED50＝1.5 nM）和乳腺癌（MCF-7,ED50＝1.5 nM）细胞均具有抑制作用［14］。
       3 癌症化疗药物的研发
           
       针对癌症发生和形成的不同阶段有许多不同的治疗策略，例如清除自由基、分解致癌物、抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、增强免疫力、调节基因表达和抑制新生血管的生成等。草药和可食用植物等诸多植物来源的产品长期以来就为人们所广泛使用，因此被开发用于癌症化疗用途在安全性上是很有保障的，其中有很多正在进行临床试验，包括姜黄色素（Curcumin，结肠癌I期临床)、三羟基异黄酮（Genistein，乳腺癌I期)、大豆异黄酮(前列腺癌II期)、吲哚基-3-甲醇(乳腺癌I期)、芥子醇（Perillyl alcohol，乳腺癌I期)、维他命A酸衍生物（Retinoic acid，I期)、苯乙基异硫氰酸盐(肺癌I期)和白藜芦醇（Resveratrol，I期）［15］。其它代表性的化合物还有异甘草苷元（Ixocarpalactone A）和异甘草素（Isoliquiritigenin），前者分离于可食用植物茄科的Physalis philadelphica ，其叶、茎部位的提取物可提高奎宁还原酶的活性，已知该酶与人体中化学致癌物的代谢有关，后者分离于原产秘鲁的香二翘豆（Dipteryx odorata ，又称黑香豆，英文名Tonka bean）的种子［16］。此外，还有4个从构树Broussonetia papyrifera中分离获得的黄酮类化合物，它们均为强效的芳香化酶抑制剂,可通过抑制绝经后妇女体内芳香化酶的活性而降低乳腺癌的复发率［17］。
        
       在研究植物来源的癌症化疗药物的过程中，又有许多与药物化疗作用有关的新靶点相继发现，如抗突变、抗氧化、诱导HL-60细胞分化、雌激素受体拮抗作用和酶活性的抑制（如蛋白激酶C和鸟氨酸脱羧酶）等。与此同时，一些极具应用价值的试验方法也逐渐建立起来，例如鼠乳房器官培养（Mouse mammary organ culture，MMOC）用于体外鉴定化合物对二羟甲基丁酸（DMBA）所致机能障碍的抑制作用。
       4 机遇与挑战
           
       尽管药用植物来源的新药研发已取得了显著的成功，但在当前仍面临诸多挑战。在新药研发的过程中，先导物的鉴定、优化、开发和临床试验都要消耗相当长的时间。据估计，药物开发的周期平均为10年以上，总共需花去超过8亿美金，其中大部分成本都消耗在筛选过程中大量淘汰的先导物上，平均5 000个先导物中只有1个成功通过临床试验。提高进入开发期药物的质量和数量，是新药研发人员目前面临的一大难题。由于药用植物新药研发与其它类型的药物研发相比更加复杂和漫长，目前许多制药公司都在降低其在天然产物研发方面投资的比重，并将资金转移到了疾病的诊断和预防等其它方面［18］。
        
       为了加速药用植物新药研发的进程，需要建立一整套标准化的有关植物采集、生物活性成分筛选和化合物分离纯化的技术步骤。生物活性成分高通量筛选方法的设计是一项很有挑战性的任务，在筛选方法确定之后，化合物或化合物库即可用于生物活性的测定，通过开发天然产物化合物库，用组合化学的手段将各种化合物的特征结合起来，可从一定程度上增加可供选择的先导物的数量和命中率，但这也可能会遇到更多的问题［19］。同样，化合物分离速度的提高也有赖于新的技术手段的应用，例如，以NMR、MS和高通量X-Ray衍射技术为基础的一些新方法已经成功用于药用植物先导物的开发。有理由相信，从药用植物中发现有利用价值的天然产物在未来很长的一段时间内仍是新药研发的一个基本手段。
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