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       【关键词】  中药注射剂
        摘要：目的：了解中药注射剂在临床应用中发生药物不良反应的主要原因。方法：通过查阅近几年来有关中药注射剂不良反应文献资料，结合临床工作实践，总结归纳中药注射剂不良反应的影响因素，进行分析，并制定预防对策。结果：引起中药注射剂不良反应的原因是多方面、复杂的。主要表现为：药物本身因素、制剂生产及质量控制、临床使用、个体差异等方面。结论：中药注射剂不良反应发生率高，危害大，应引起高度重视。必须加强对中药不良反应的监测和预防工作，提高药物使用安全性及患者用药依从性和治疗效果。
        关键词：中药注射剂；不良反应；影响因素；预防对策
        随着中药新剂型研究的发展，中药注射剂（traditional,Chinese,medicne,injection,TCMI）的品种增多，为临床治疗各种疾病提供了更多的选择。随其临床应用的日益广泛，有关TCMI不良反应（ADR）及致死亡病例报道日益增多。TCMI引发ADR的原因是多方面而复杂的。笔者根据文献报道及工作实践对临床应用TCMI可能发生的ADR原因进行分析归纳。
           1ADR的定义
        根据世界卫生组织（WTO）定义，ADR是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的，与作用目的无关的反应。这通常也包括药物在合理应用的情况。
           2中药注射剂ADR的成因
        TCMI由于成分复杂，目前还不能做到提取有效成分的单体来配制。未除尽的动植物蛋白，鞣质等杂质极易引起过敏反应，药物本身在生产或贮存中又可能产生新的杂质，临床不合理配伍，配制操作过程中污染等因素都可诱发TCMI的ADR。因此，引起TCMI，ADR的原因是多方面的。分析如下。
   
    2.1药物方面
        2.1.1中药材的产地和采摘时间中药材的质量受产地、采收季节影响很大。因产地不同，生产环境不同，采摘时间不同，存放时间长短等，其药物有效成分含量和毒性也不同，直接影响到注射剂的质量。如膜荚、黄芪以内蒙产地的质优，而黑龙江移栽的则植株高大，质量低劣［1］。同一药物在同一产地也因采摘时间不同其药性和毒性也不同，一般认为，花类宜在花初放时采集，果实类宜在秋季成熟时采集［2］。因此，不同的产地，不同采收季节和炮制加工是否按规范操作，将直接影响中药材的质量，进而使得引起ADR的物质很难控制。由于中药材是TCMI的原料，其质量优劣直接影响到TCMI的质量，是导致TCMI，ADR发生的因素之一。因此，注射剂ADR发生与中药材的质量存在一定的相关性。
        2.1.2中药材的加工炮制及质量控制我国到目前为止，还没有一套完整、统一的炮制方法和质量监控标准，各地区标准仍存在着差异，加上中药材因成分复杂性，很难制订出客观、完善的质量标准，因此，操作人员的技术水平，经验判断等直接影响到药材的质量。各个生产厂家加工出来的中药质量也就不同，由于中药材质量控制缺乏保证，也是导致ADR发生的影响因素。
        2.1.3药物稳定性TCMI大多由复方组成，有效成分尚不清楚。制备中混杂的微量不纯成分，存放过程发生质量变化，导致不溶性微粒增加等而引发ADR［3］。有人对中药静脉注射液61种的不溶性微粒检测，竟有26种微粒超标，超标率占42.6%。尤其值得注意的是中药注射液的ADR与某些西药制剂一样，往往和某一批号有关，提示制剂的生产工艺不稳定。质量控制不严及药物稳定性差，是导致产生ADR的一个重要因素。
        2.2TCMI生产及质量控制由于TCMI的特殊性，成分复杂，又缺乏统一的质量控制标准。生产厂家在生产过程中为了提高有效成分的溶解度，稳定性等而加入一些稳定剂、助溶剂等。在提取制备工艺中，一些异性蛋白的沉淀及其他杂质是否完全除去，同时，TCMI一般都有颜色，影响了澄明度的检查，这些都可引发ADR。例如：TCMI中普遍含有绿原酸成分。而绿原酸是一种广泛分布于植物界的次代谢产物，有抗菌和抗病毒等活性。尤其在金银花、忍冬藤、茵陈、鱼腥草、栀子等清热解毒类中药中含量较高，通常将其作为有效成分的定性或定量指标。已有研究证明，绿原酸具有较强的致敏性［4］。双黄连、茵栀等主要成分有绿原酸，清开灵同时含绿原酸和动物蛋白［4］。上述药物有较高的致死报道率，除使用性因素外，也可能与其绿原酸的含量有关。在非清热解毒类注射剂中，虽然绿原酸可能不是活性成分，但在制备工艺中有可能未将其除去如：脉络宁、刺五加中含有少量的绿原酸，使其成为过敏的原因之一［4］。目前，国内应用TCMI，属国家标准的有80余种，但多数生产工艺不尽合理，质量问题也较多。据报道，北京市从1995~2000年对250批次中药注射液检查结果，不合格率为16%［5］。因此，TCMI的质量问题是导致ADR的重要因素。
        2.3临床应用方面
        2.3.1微粒叠加在使用TCMI过程中因多种原因而出现微粒叠加现象。导致微粒增加因素有：注射剂本身微粒较多或药物未完全溶解及液体配制后放置时间过长；配制后由于溶剂，PH值等影响，使某些药物的成分析出；药物间发生物理或化学变化生成了沉淀；配药或输液过程中的污染等［6］。此外，由于TCMI的成分复杂，目前药物配伍禁忌表中尚未列入TCMI的配伍禁忌而发生化学变化。如护士在配制液体时，常用加过其他药物的注射器抽取中药注射液，同时在静滴过程中换上另一种药物时，由于滴管内还存在其他药物而发生配伍变化，不溶性微粒增加，也是导致引起ADR的主要原因之一［7］。
        2.3.2溶媒、pH值及药物配伍的影响据报道：有人对10种中药注射液加入到常用输液中、后进行微粒检查，结果表明，不溶性微粒显著增加，超过药典规定的限度。其原因可能与pH变化影响，溶媒改变使有效成分或杂质析出有关。中药注射液与输液或其他中西药注射液混合后发生配伍禁忌常呈现浑浊，沉淀变色或产生气泡等现象。主要原因为混合后pH值发生改变。由于过度稀释影响助溶剂或稳定剂而改变药物的溶解度，导致药物分解或沉淀；阳离子活性药物与阴离子活性药物配伍，药物有效成分被氧化或还原；药物的溶解状态或溶胶状态被破坏等。一般来说药物配伍品种越多，配伍禁忌发生机率越高，输液中微粒数量越多，增加ADR的发生机率也就越高［8］。此外，TCMI输液过程中污染及热原的量累加也是导致引起ADR发生的原因。
        2.4个体差异中药ADR基本上无性别差别,但中药ADR发生率都与患者年龄有关。有统计表明［9］，60岁以下者ADR发生率为6.3%，60岁以上为15.4%，80岁以上为25%。时颖华分析认为，中老年患者是ADR的多发人群［10］。由于不同的个体在性别、年龄、生理 病理状态，尤其在和遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面都存在着差异，对药物不良反应的敏感性是不同的［11］。因此，同一剂量，同一药物，绝大多数病例能耐受，但有的病例会出现ADR。据报道，用静脉滴川芎嗪注射液治疗脑梗死10例，其中4例出现脑疝。这就是在脑梗死的情况下，患者可能存在脑水肿的病理条件下而发生的［12］。据文献报道，凡是具有过敏性休克体质的患者出现过敏反应，通常与药品剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云［13］报道一例患者肌注柴胡注射液2～3 min后发生过敏性休克。经查该患者既往有青霉素过敏史。由于中药含有蛋白质，绿原酸等成分，具有产生过敏反应的基础，少数过敏体质患者用药后会发生严重的ADR。另外，老年人和儿童因其生理状态与成人有别，往往ADR发生率较高。特别是老年人一般伴有多系统疾病，抵抗力低下，脏器功能下降，对药物代谢能力降低。同时老年人的机体耐受力下降，易发生中毒和过敏反应。据吴洪文报道［14］，在76例ADR中，55岁以上患者有44例，占61.1%。因此，个体差异对药物不良反应影响较大。尤其是儿童和老年患者在使用TCMI时更应注意，谨慎用药。
           3加强对TCMI  ADR监测管理的重要性
        由于TCMI的ADR发生率和严重程度都高于其他中药剂型。在国内医学期刊报道的《中药不良反应分析》个案937例中，TCMI有189例，26例发生过敏性休克，2例死亡［10］。时颖华等报告，在ADR所涉及的40个中药品种中，15个品种为注射剂。由其引起的ADR的例/次数占总例/次数的72.27%（86/119）。由于TCMI的ADR发生率高，危害大，严重影响临床用药安全性。因此，应重视对TCMI  ADR的监测和预防工作，从而达到降低ADR发生率，提高TCMI用药的安全性。
           4预防对策
        4.1加快推进中药GAP的步伐建立中药材种植的GAP基地，从源头上解决中药原料的质量问题，是减少TCMI ADR发生的重要举措。
        4.2加强中药生产过程的质量管理尽快全面实施中药生产企业的GMP认证，加强中药注射液制剂生产过程中的质量管理，根据不同中药成分特点，制订出中药材质量及TCMI质量管理的国家统一标准，保证TCMI原料的质量及注射液质量，减少ADR发生。
        4.3应改变中药无毒或小毒的偏见无论医生或患者都应高度重视TCMI不良反应的严重性，改变中药“有病治病，无病健身”的观念。消除“纯中药制剂无毒副作用”和“中药制剂比西药安全”等错误观点。认识到TCMI给药途径，疗效作用，安全性等已不同于传统药剂，它不再是传统意义上的中药，不能完全用中医药理论指导TCMI的使用，应强调其“注射剂”的概念，即使用上安全性，不可盲目用药，以免发生ADR。应做到因病施治，合理用药。
        4.4合理应用TCMI注意药物间的相互作用和配伍禁忌。临床使用TCMI，最好不要与其它药物配伍。剂量大、浓度高、疗程长是应用TCMI较常见的不合理现象，是影响用药安全性的重要因素。
        4.5应用TCMI时应注意如下几点
        4.5.1应详细询问患者有无过敏史。对有过敏史及年老体弱、小儿等特殊人群要慎重用药。应用时要密切观察，一旦发生过敏反应，立即停药，及时处理。
        4.5.2应按照药品说明书中规定选择输液，注意药物的浓度，严格按说明使用剂量，不要随意加大用量。
        4.5.3护士配药时应认真检查药物的外观质量，仔细阅读药品说明书，了解药物理化性质、药理作用、注意事项、ADR提示等。如药液出现浑浊、沉淀、变色、漏气等问题不得使用。在配液时应注意配制顺序，加药方法，尤其是粉针剂应注意先将药物充分溶解后再加入输液中，避免造成药物性微粒增加，导致ADR发生。
        4.5.4输液过程中要严格按照药品说明书规定控制滴速，尤其是对小儿及老年体弱患者更应注意。密切观察病人的反应。
        4.5.5加强TCMI的质量监控。医院药剂科应规范进货渠道，严格控制药品质量，对TCMI进行必要的质量检查和质量跟踪，把好药品质量关，确保患者用药安全，减少TCMI不良反应发生。
        4.5.6认真贯彻、执行ADR报告制度。加强对中药及TCMI ADR的监测工作，及时报告TCMI在临床应用中出现的ADR，减少ADR不报及漏报现象，有效形成对发生较多ADR药物的预警机制。生产单位除加强对药品质量控制外，还应加强 过敏性实验和配伍的研究，同时还应加强对上市后药品的再评价工作，提高药品的安全性，减少ADR发生，保障广大患者用药安全，提高患者用药依从性及治疗效果。
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        (湖北省黄石市中心医院435000)