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       【摘要】 
       目的研究番茄红素对腹腔注射Con A诱导昆明鼠肝纤维化的治疗作用。 方法70只昆明鼠随机分组：正常对照组10只 ，PBS腹腔注射、生理盐水灌胃，第9周处死这组小鼠；番茄红素治疗组50只，Con A腹腔注射8周，第9周起番茄红素灌胃，于第1，2，3，4，5次灌胃后1周各处死10只；安慰剂治疗组10只第9周起生理盐水灌胃，第14周处死。小鼠处死后测血清ALT，AST，肝组织病理检查。结果正常对照组未出现肝纤维化；安慰剂治疗组有典型肝纤维化；治疗组治疗5周后肝纤维化消失。 结论番茄红素对肝纤维化有治疗作用。
       【关键词】  刀豆蛋白A； 肝纤维化； 动物模型； 番茄红素
       Therapeutic Effect of Lycopene on Hepatic Fibrosis in KM Mice
       ZHANG Wei，FAN Yu1，ZHU Liqun,YAO Guangtao，LI Yikui
       (1.Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212001,China；2. Experimental Center of Science and Technology of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203，China)
       Abstract：ObjectiveTo study the therapeutic effect of lycopene on hepatic fibrosis in KM mice induced by repeatedly administered concanavalin A. Methods70 KM mice were divided into different groups. Control group，10 mice, was injected-intraperitoneally weekly with PBS and intragastric administrated with 0.9% NS.  Mice in this group were killed in the 9th week. Liver pathological changes were observed. Lycopene treatment group ,50mice,was intragastric administrated with lycopene after 9th week and then were killed in batch in 1，2，3，4，5 weeks later.  Placebo group ,10 mice, intragastric administrated with 9% NS instead. ALT，AST in serum were measured. Liver pathological changes were also observed.ResultsPathological examination showed  that mice in control group did not catch hepatic fibrosis, mice in placebo group catch hepatic fibrosis, mice in treatment group were cured after 5 weeks. ConclusionLycopene has a therapeutic effect on hepatitis fibrosis.
       Key words：Concanavalin A;   Hepatic fibrosis;   Animal model；  Lycopene
       
       我国属于HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%［1］。造成肝纤维化的主要原因是慢性乙型肝炎［2］。不同原因导致的肝纤维化治疗方法不一样。而Con A诱导的小鼠肝纤维化模型的发病机制与乙肝致肝纤维化更接近［3］，本实验以此模型为工具，研究番茄红素对肝纤维化的治疗作用。
       1  材料和方法
       1.1  动物 
       雌性昆明小鼠，清洁级，10周龄，体重18～22 g，共70只，所有小鼠饲养于本校实验动物中心洁净层流架，22℃，60%相对湿度，自由进食、饮水。适应环境1周后开始实验。
       1.2  动物处理 
       按照随机原则分组。正常对照组10只，每周1次腹腔注射PBS，每周两次予生理盐水灌胃，共8周。这组小鼠于第9周处死肝脏组织作病理检查。治疗组50只，腹腔注射(美国Sigma公司)-PBS溶液，1次/周，共8周，于第9周起每周两次予番茄红素（probe公司）15 mg /kg灌胃治疗。分别于疗程1，2，3，4，5周时处死小鼠10只，测血清ALT，AST，肝脏组织作病理检查。安慰剂治疗组10只第9周起生理盐水灌胃，第14周处死。
       1.3  统计学处理 
       用SPSS11.5统计分析软件和Excel2000进行数据处理。所有计量资料用±s表示，P＜0.05有统计学意义。
       2  结果
       2.1  治疗组治疗期间血清ALT，AST水平随疗程延长血清ALT，AST逐渐下降（P＜0.05）。到治疗5周后ALT基本正常，AST降低至90.0±1.8。见图1。
       2.2  鼠肝大体形态安慰剂治疗组肝脏肿大明显，有较多细颗粒状突起；治疗组疗程1周时肝脏仍明显肿大，有较多细颗粒状突起。随着疗程延长肿大的肝脏逐渐回缩，4周时肝脏外观基本正常。
       2.3 鼠肝HE染色结果对照组肝小叶结构完整，无肝细胞变性坏死，无淋巴细胞浸润（见图2）。安慰剂治疗组正常肝细胞少见，见较多坏死灶,坏死处见中性粒细胞和淋巴细胞浸润，肝间质淋巴细胞明显增多，多数肝小叶破坏、结构紊乱（见图3）。治疗组疗程1周时肝间质淋巴细胞明显增多，出现再生肝细胞。半数肝小叶破坏、结构紊乱。3周时变性坏死细胞少见，见较多再生肝细胞，多数肝小叶结构完整(见图4)。5周见少数再生肝细胞，其余均恢复正常肝组织形态。
       2.4  鼠肝Masson 染色结果对照组肝小叶、汇管区和汇周区无纤维增生（见图5）。安慰剂治疗组多数中央静脉外周有纤维条索向外周延伸，汇管区扩大，部分相邻中央静脉间或中央静脉与汇管区之间由细小纤维条索相连形成细纤维间隔（见图6）。治疗组疗程1周时约半数中央静脉外周有纤维条索向外周延伸，部分相邻中央静脉间或中央静脉与汇管区之间形成细纤维间隔。3周时个别中央静脉外周有纤维条索形成，未见纤维间隔，汇管区较前缩小（见图7）。5周时无纤维增生。
       3 讨论
        肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的重要中间环节，这个阶段的肝脏病变是可逆的［4］。因此,如何有效地防治肝纤维化,已经成为国内外研究的热点。
        番茄红素是类胡萝卜素的一种,作为一种天然色素存在于自然界中,具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫的作用，是所有类胡萝卜素中最有效的单线态氧淬灭剂［5，6］。研究证明番茄红素对急性肝损伤大鼠有保护作用［7］，脂质过氧化参与肝星状细胞激活，肝星状细胞的活化是肝纤维化形成的关键［8］，因此番茄红素可能具有抗肝纤维化作用。
       治疗组随疗程延长肝纤维化程度逐渐减轻，血清ALT，AST水平逐渐下降，治疗5周后病理基本恢复正常，ALT基本降至正常，AST比治疗前明显下降。可以证明番茄红素对T淋巴细胞介导的小鼠肝纤维化有治疗作用。
       
       实验中治疗5周AST水平虽然比治疗前明显下降，但仍然高于正常水平。其原因可能是疗程不够，延长疗程也许会使AST恢复正常。本研究仅仅是动物实验，番茄红素对HBV所致肝纤维化有无治疗作用尚需大规模临床研究。番茄红素价廉、可以口服、尚未发现副作用［9］。我们的研究证实番茄红素能有效对抗实验小鼠肝纤维化，有望为肝纤维化患者提供一种新的价廉的药物。
       【参考文献】
         　　［1］中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华肝脏病杂志，2005，8(12)：881.
       
       ［2］贾继东. 肝纤维化和肝硬化［A］.临床肝脏病学［M］.上海：上海科学技术出版社，2004：457.
       
       ［3］李鸿立，田 聆，魏于全，等. 刀豆素蛋白A诱导小鼠肝纤维化模型的建立［J］.免疫学杂志，2004，20（5）：390.
       
       ［4］Rakesh Aggarwal, Piyush Ranjan. Preventing and treating hepatitis B infection［J］.BMJ , 2004,329(7474)：1080.
       
       ［5］刘芳，张遵真，吴媚，等. 番茄汁对DNA损伤的保护作用研究［J］.四川大学学报（医学版），2007，38（1）：18.
       
       ［6］卢峰，乔玲，马远方 . 番茄红素对实验小鼠免疫功能的影响［J］.中国免疫学杂志，2006，22（2）：151.
       
       ［7］ 魏来，赵春景. 番茄红素对急性肝损伤模型大鼠的保护作用［J］.中国药房，2007，18（4）：258.
       
       ［8］杨伟峰，陈厚昌，蒋毅萍. 影响肝星状细胞活化的因素［J］.中华肝脏病杂志，2004,7（12）:121.
       
       ［9］Michael MR,Bausch J.Summary of safety studies conducted with synthetic lycopene［J］.Regul Taxicol Pharmacol,2003,37：274.