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       【摘要】 
       目的观察双环醇及苦参素作为替代药物，治疗拉米夫定耐药和停药后反弹的慢性乙型肝炎的疗效。方法将 85 例服用拉米夫定治疗过程中出现耐药及停药后反弹的患者随机分为双环醇组、苦参素组两组，分别使用双环醇、苦参素治疗。观察其肝功能指标、病毒学指标、症状、体征及停药后随访 6 个月 ALT 及 HBV－DNA 的变化情况。结果两组疗程结束后，患者乏力、纳差、腹胀、黄疸、肝区疼痛等临床症状体征均有明显改善，有统计学意义（P＜0.05），而两组对比则无显著性差异（P＞0.05）；两组患者肝功能 ALT，AST，TBil 结果与治疗前相比，均有显著性差异(P＜0.05)，且双环醇组优于苦参素组，对比有显著性差异（P＜0.05）；两组 HBV-DNA变化情况对比无显著性差异。1，3，6月时进行随访，发现两组ALT的变化无显著性差异（P＞0.05），HBV-DNA 的变化情况两组对比，苦参素组 HBV-DNA 反弹情况明显低于双环醇组，有显著性差异（P＜0.05）。结论双环醇和苦参素作为拉米夫定耐药及停药后反弹的替代疗法，皆取得了良好的临床疗效。比较两药的效果，双环醇降低血清氨基转移酶的作用明显比苦参素强；苦参素降酶效果逊于双环醇，但抑制病毒的作用则较双环醇强且持久。
       【关键词】  慢性乙型肝炎 双环醇 苦参素 替代疗法
       拉米夫定作为慢性乙型肝炎抗病毒一线药物，具有抑制病毒迅速、口服方便、疗效好等优点，临床运用多年来许多患者从中受益，但达成 HBeAg 血清转换后停药反弹者有之，发生耐药者亦为数不少。 2005-09～2007-03 我院中医科肝病组采用双环醇及苦参素作为替代药物，治疗拉米夫定耐药及停药后反弹的慢性乙型肝炎患者 85例，均取得了较好的疗效。兹将两药的疗效对比总结如下：
        
       1  临床资料
       1.1  　病例选择85 例我院中医肝病科门诊及住院病人，年龄16～63岁，平均（35 ±3.6 ）岁，其中男性 59 例，女性 26 例。所有入选病人均为服用拉米夫定的慢性乙型肝炎轻～中度患者，其中达成 HBVeAg 血清转换后停药反弹者 33 例；服药过程中出现耐药者 52 例（经测序证实 YMDD 变异，包括YIDD/YVDD 变异或混合变异）。HBeAg 阳性者 59 例，HBeAg阴性者 26 例。诊断标准以 2000 年全国传染病与寄生虫病会议修订的《病毒性肝炎防治方案》为依据。纳入标准: ① 血清 HBVDNA，HBsAg 阳性； HBV-DNA 定量＞ 1.0×106拷贝/ml； ②血清 ALT 正常值10倍以下；③血清胆红素60 μmol/L以下；无并发症,并排除其他肝炎病毒重叠感染及酒精和药物性肝损伤；因经济原因或其他原因而拒绝继续服用核苷类药物的患者。
       1.2   病例分组85 例患者随机分为双环醇组、苦参素组两组：双环醇组 50 例，男性 37 例，女性 13 例，年龄16～59 岁,平均( 35±3.6) 岁；苦参素组 35 例，男性 25 例，女性10例，年龄 17～63 岁,平均( 37±8.3) 岁； 两组在年龄、性别、病程及治疗前ALT，SB，HBV-DNA滴度等指标经统计学处理均无明显差异。
       2   治疗方法
          
       两组均停用拉米夫定。双环醇组用双环醇 50 mg/次，3次/d，疗程 6 个月；苦参素组用苦参素葡萄糖注射液 600mg 静脉滴注，1次/d，连用 3 个月后改用苦参素胶囊 200 mg，3次/d， 连服 3个月，疗程6个月。
       3   观察指标与统计学方法
       3.1  观察项目
       3.1 .1  肝功能指标TBil，ALT，AST
       3.1 .2  病毒学指标HBsAg，HBeAg，抗-HBe，HBV-DNA
       3.1.3   症状、体征乏力、纳差、腹胀、黄疸、肝区不适等。
       3.1.4  停药后随访6个月ALT及HBV－DNA的变化情况
       3.1.5   不良反应
       3.2   统计学处理所有数据用±s 表示，比较用 t 检验；计数资料用率：构成比表示，比较用χ2检验。使用SPSS10.0forWindows统计软件进行分析处理。
       4  治疗结果
       4.1    两组患者症状、体征改善情况比较 两组疗程结束后，患者乏力、纳差、腹胀、黄疸、肝区疼痛等临床症状体征均有明显改善，有统计学意义（P＜0.05），而两组对比则无显著性差异（P＞0.05），见表1。
       表1  两组患者治疗前后临床症状及体征变化比较（略）
       ①与治疗前比较，P＜0.05；②治疗后，与双醇组比较P＞0.05
       4.2    两组治疗前后肝功能指标变化比较疗程结束后，与治疗前相比，双环醇组和苦参素组治疗后均有极显著性差异（P＜0.05），两组患者肝功能 ALT，AST，TBil 结果双环醇组优于苦参素组，对比有显著性差异（P＜0.05）。结果见表2。
       表2  两组治疗前后ALT,AST,TBil的变化比较（略）
       ①与治疗前比较，P＜0.05；②与双环醇组比较P＜0.05
       4.3    两组治疗后 HBV-DNA 变化情况比较疗程结束后，两组 HBV-DNA变化情况对比无显著性差异（P＜0.05）。结果见表3。
       表3  两组治疗后和HBV-DNA的变化比较（略）
       ①与双环醇比较，P＜0.05
       4.4   停药后随访6个月两组 ALT 及 HBV-DNA的变化情况比较对两组当中治疗无效者改用其他疗法。有效疗程结束后 ALT 复常、HBV-DNA 阴转的患者停药观察，分别于1，3，6 月时进行随访，观察 ALT，HBV-DNA 的变化情况。ALT 的变化两组对比无显著性差异（P＞0.05，见表4）。HBV-DNA 的变化情况两组对比，苦参素组HBV-DNA反弹情况明显低于双环醇组，有显著性差异（P＜0.05），结果见表5。
       表4  停药后ALT反弹情况比较（略）
       ①与双环醇比较，P＜0.05
       
       表5  停药后HBV-DNA反弹情况比较（略）
       ①与双环醇比较，P＜0.05
       4.5   不良反应　两组安全性及耐受性良好,无明显不良反应。
       5   讨论
          
       拉米夫定易发生变异耐药及反弹问题已成共识，但因其具有抑制病毒迅速，疗效好及较其他核苷类药物价廉等优点，仍然被临床广泛运用，因此耐药及停药反弹后的替代疗法越来越受关注。阿德福韦脂及其他一些新的核苷类似物对拉米夫定耐药者的替代疗效亦已成共识，但由于需长期用药带来的经济问题，耐药性、耐受性问题，服药期间的生育困惑等等，不少患者不得不改用其他的替代疗法。双环醇能通过清除自由基保护肝细胞膜，使肝细胞核免受损伤及减少细胞凋亡的发生从而起到保肝作用。双环醇尚能够诱导 HepG2 细胞的凋亡，抑制 HepG 2.2.15 细胞株分泌HBsAg，HBeAg 和复制 HBV-DNA，安全性好，有良好的改善症状和降低血清氨基转移酶的效果，同时，还显示出一定的抗病毒作用［1］。苦参素具有抗肝炎病毒、保护肝细胞、稳定细胞膜、调节免疫、抗纤维化、退黄、降酶等作用, 还可抑制蛋白激酶的活性,下调肿瘤坏死因子的表达,清除自由基、升高白细胞等，具有类干扰素的疗效［2，3］ 。故我们选择两药作为拉米夫定的耐药后的替代疗法，皆取得了良好的临床疗效。比较两药的效果，双环醇降低血清氨基转移酶的作用明显比苦参素强；苦参素降酶效果逊于双环醇，但抑制病毒的作用则较双环醇强且持久。两药皆安全性好，无不良反应。
       【参考文献】
         　　［1］ 尹航. 双环醇片（百赛诺）IV期临床试验圆满完成临床应用专家意见取得共识［J］.中国处方药，2004，9:25.
       
       ［2］ 李 君. 苦参碱注射液治疗慢性乙型肝炎60例［J］ . 新中医,2006，38（5）： 66.
       
       ［3］ 刘爱平,宠晓英,顾艺难,等. 苦参碱抗纤维化临床研究［J］ . 中西医结合病杂志，2001，11 (2) :71.