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       【摘要】 
       目的观察苦参碱联合顺铂对小鼠H22肝癌移植瘤生长的抑制作用。方法复制H22肝癌小鼠移植瘤模型。将40只接种H22肝癌细胞昆明小鼠随机分成4组：对照组、苦参碱组（MW）、顺铂组（DDP）、联合组（MW +DDP）。治疗期间，观察小鼠的毒副反应以及生存质量。实验19d后，处死全部小鼠，剥离皮下肿瘤，称小鼠肿瘤重量，计算出抑瘤率。结果MW单用组的H22肝癌平均瘤重为（0.89±0.27）g，明显低于对照组的（1.23±0.36）g（P<0.01）。MW与DDP合用组的H22肝癌平均瘤重为（0.17±0.11）g，均明显低于MW单用组（P<0.01）和DDP单用组（P<0.01）；其抑瘤率达86.2%，明显高于MW单用组（P<0.01）和DDP单用组（P<0.01）。联合治疗组小鼠毒副反应明显低于DDP组，生存质量优于DDP组。结论苦参碱和顺铂对小鼠H22肝癌移植瘤的生长具有协同抑制作用，并能降低顺铂毒副反应，提高生存质量。
       【关键词】  苦参碱 顺铂注射液 H22肝癌移植瘤
       Effect of Matrine Combined with Cisplatin on H22 Liver Cancer
       HUANG Hongsi，HUANG Zansong，HUANG Weitong，HUANG Yanjiang
       （Department of Microbiology and Immunology，Youjiang Medical College for Nationalities, Bose 533000,Guangxi,China）
       Abstract：ObjectiveTo study the inhibitory action of matrine (MW) combined with cisplatin(DDP) on H22 liver cancer in mice.MethodsH22 liver cancer cells were inoculated into the mammary fatty pad of mice to establish H22 liver cancer model，40 mice bearing highly metastatic H22 liver cancer cells were randomly divided into four groups: control group，DDP group，MW group and MW+ DDP group. Different treatments were served from day 7 after transplantation and all mice were sacrificed after 19 days. During the treatments，the toxic side reaction of chemotherapy and the life quality were observed. Subcutaneous tumors were processed for tumor weight，and tumor growth inhibition rate and tumor necrosis rate of each group were calculated. ResultsThe tumor weight of MW group was(0.89±0.27)g，compared with the control group (1.23±0.36)g, there was a significant difference（P<0.01）．The tumor weight of MW+ DDP group was （0.17±0.11）g，compared with MW group and DDP group,it was significantly lower（P<0.01）and （P<0.01）．The tumor inhibition rate of MW+ DDP group was 86.2%，which was significantly hrgher MW group and DDP group, there were significant differences（P<0.01）. Compared with DDP group, the toxic side reaction of chemotherapy in combination group was significantly lower，but life quality was higher. Conclusioncombined application MW and DDP has stronger inhibition on tumor growth than single use，and they have a synergic anticancer effect to H22 liver cancer in mice，decrease toxic side reaction of chemotherapy and improve life quality.
       Key words：Matrine；  Cisplatin injection；  Murine hepatoma H22 liver cancer
       
       苦参碱是天然药物苦参根提取物的一种成分，作为传统中药的一种，被广泛应用于临床。近年来发现其有抗肿瘤活性，可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，从而可以治疗肝癌等肿瘤。其毒性作用小，受到从事抗癌研究学者的关注［1，2］。
       
       顺铂(Cisplatin，DDP)是临床常用的传统抗肿瘤药物，但可引起胃肠道、肾、神经系统及骨髓的毒性反应。
       
       联合用药可以降低药物的给药剂量，从而降低药物的毒副作用，并可提高抗肿瘤疗效，延缓耐药性的产生，是临床和实验研究抗肿瘤的主要方向。为此，我们采取苦参碱与顺铂合用，以小鼠H22肝癌移植瘤为模型，观察其对小鼠移植瘤抗肿瘤的效果。
       1   材料
          
       选用清洁级的昆明小鼠，雌、雄兼用，40只，体重(20±2)g，6～8周，由广西医学大学医学实验动物中心提供。
       
       苦参碱注射液（商品名：斯巴德康）10 g/L,5 ml/支，购自广州明兴纸药厂，批号980304。顺铂注射液，江苏豪森药业股份有限公司生产。小鼠H22肝癌瘤株，购自中国科学院细胞研究所，以腹水型传代保种；临用时，抽取H22腹水，以灭菌生理盐水稀释，备用。
       2  方法
       2.1  接种H22肝癌细胞  将预先接种H22腹水瘤的小鼠处死，从腹腔中抽取腹水瘤3.2 ml，用生理盐水稀释成5×106个cell·ml-1，按每天0.2 ml/d注射于小鼠腋下，待接种后第7天，可扪及肿瘤（直径约2～3 mm），进行随机分组并开始治疗。
       2.2   分组及给药  将荷瘤小鼠随机分为4组，每组10只。对照组予生理盐水腹腔内注射（每只0.2ml），1次/d；顺铂组予顺铂(每只0.2 ml，2 mg·kg-1 ) 腹腔内注射，1次/3 d，连续6次；苦参碱组予苦参碱(每只0.2 ml，2 mg·kg-1 ) 腹腔内注射，1次/d，连续18 d；联合治疗组予苦参碱组和顺铂组治疗的联合。各组小鼠在治疗后第19天处死。
       2.3  小鼠毒副反应及生存质量  小鼠接种肿瘤后，通过观察小鼠皮毛、食欲、活动状况，对刺激反应及体重变化幅度，评价化疗毒副反应和生存质量。
       2.4  小鼠肿瘤瘤重和抑瘤率  停药后，称小鼠体重，并解剖取瘤块称重量，计算肿瘤抑制率。肿瘤生长抑制率（%）=（生理盐水组平均瘤重-治疗组平均瘤重）/生理盐水组平均瘤重×100%。
       2.5  统计方法  数据用SPSS10.0统计软件进行分析，组间数据比较采用t检验。
       3  结果
       3.1   小鼠毒副反应及生存质量  治疗方案结束时，小鼠全部存活。通过精神状态、活动状况、对刺激的反应、体重下降幅度、食欲和脱毛等6项指标的观察，评价小鼠毒副反应及生存质量。结果发现，MW组小鼠未见明显的药物毒副反应，生存质量最好，其次为联合治疗组，再次为对照组，而DDP组药物毒副反应最大，生存质量最差。联合治疗组小鼠药物毒副反应明显低于DDP组，这表明联合治疗可以降低DDP的毒副反应。
       3.2  小鼠瘤重和抑瘤率  见表1。接种后，成瘤率100%。实验结束后，MW单用组的H22肝癌平均瘤重为（0.89±0.27）g，明显低于生理盐水对照组的（1.23±0.36）g（P<0.01）。MW与DDP合用组的H22肝癌平均瘤重为（0.17±0.11）g，均明显低于MW单用组（P<0.01）和DDP单用组（P<0.01），其抑瘤率达86.2%，明显高于MW单用组（P<0.01）和DDP单用组（P<0.01）。
       表1  各组小鼠治疗后的瘤重和抑瘤率（略）
       与对照组比较，1)P<0.01；与MW组、DDP组比较，2)P <0.01；n=10
       4  讨论
          
       苦参碱是从豆科槐属植物苦参根中分离得到的生物碱，它的作用机理较为广泛，具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、诱导凋亡、周期阻滞、抗迁移侵袭、抗血管生成等作用，没有骨髓抑制作用，可升高白细胞和Th细胞，从而提高免疫力［3］。故有可能是很好的抗肿瘤药物。
       
       苦参碱具有抗肿瘤作用。有学者［4，5］研究发现，在体外它可以诱导K562和SMMC-7721细胞的分化和凋亡。还有学者［6，7］使用吗特灵（苦参碱）注射液临床治疗原发性肝癌、胃癌患者，均取得比较好的疗效。
       
       本实验发现，联合治疗组的毒副反应和生存质量优于DDP治疗组，这说明MW具有提高生存质量和降低化疗毒性的特点。目前临床上强调在延长肿瘤患者生存期间的同时，更应积极改善或提高患者的生存质量，二者是统一的，治疗方案的制定应兼顾两者。
       
       本实验表明联合治疗组抑瘤率明显高于MW组和DDP组，表明联合治疗效果优于单纯的MW和单纯的DDP治疗，联合治疗较DDP单药治疗有更强的抗肿瘤作用。本实验结果对临床抗肿瘤药物的应用有一定指导作用。
       【参考文献】
         　　［1］ Zhang Y, Jiang J K, Liu X S, et al. Differentiation and apoptosis in K562 erythroleukemia cells induced by matrine ［J］.Nat Med, 1998, 52(4): 295.
       
       ［2］ 金艳书,吴学敏,娄金丽.苦参碱对人肝癌细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响［J］.中国临床康复,2006,10（3）:107.
       
       ［3］ 张鸣杰,黄 建. 苦参碱抗肿瘤作用机制研究的新进展［J］.中国中药杂志,2004,29(2):115.
       
       ［4］ 张 彦,蒋纪恺,刘小珊,等.苦参碱诱导K562白血病细胞分化和凋亡的实验研究［J］.癌症,2000,19(8):756.
       
       ［5］ 张立明,郑传莉.苦参碱诱导人肝癌细胞SMMC-7721凋亡的实验研究［J］.西北药学杂志,2006,22(3)：128.
       
       ［6］ 王 颖,刘德新,姚丽红,等.吗特灵治疗原发性肝癌128例分析［J］.牡丹江医学院学报,1997,18(3):31.
       
       ［7］ 黄 曙,李 洁,朱建丽,等.吗特灵注射液治疗中晚期胃癌的临床观察［J］.中国中西医结合杂志,1997,17（6）：364.